千金葦莖湯在肺系疾病中的臨床應(yīng)用及藥理機(jī)制研究進(jìn)展

彭鑫 ，王蘊(yùn) ，欒哲宇 ，汪云帆 ，秦云普 ，封繼宏

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250

千金葦莖湯引自《古今錄驗(yàn)方》，由葦莖、瓜瓣、桃仁、薏苡仁四藥組成，方以葦莖為君，清肺泄熱，瓜瓣為臣，化痰排膿，桃仁活血祛瘀，薏苡仁清肺破毒消腫，四藥合用，共成清肺化痰、逐瘀排膿之功。本方作為治肺癰名劑，受到歷代醫(yī)家推崇。近年來隨著對千金葦莖湯的藥理研究不斷深化，臨床應(yīng)用已突破肺癰范疇，廣泛用于治療肺炎、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺癌等多種肺系疾病，均取得確切療效。茲對千金葦莖湯治療肺系疾病的臨床應(yīng)用、相關(guān)藥理機(jī)制及藥理活性成分方面研究進(jìn)行梳理，為相關(guān)研究提供參考。

1 臨床應(yīng)用

1.1 肺炎

陳宇等[1]對80例肺炎熱邪壅肺證患者研究表明，麻杏石甘湯合千金葦莖湯組患者臨床有效率達(dá)95%，且與西醫(yī)治療組相比，炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）降低更顯著，退熱時間、肺啰音及咳嗽消失時間更短。程黎民等[2]選取80例重癥肺炎患者，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服千金葦莖湯治療，治療總有效率、動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）和氧合指數(shù)改善均優(yōu)于對照組，CRP、PCT水平及序貫器官衰竭評分（SOFA）降低更明顯。林桂儀等[3]研究表明千金葦莖湯加味聯(lián)合西醫(yī)治療可明顯改善重癥肺炎患者臨床癥狀并能縮短機(jī)械通氣時間及住院時間，抑制輔助性T細(xì)胞17（Th17）表達(dá)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）釋放，降低臨床肺部感染評分（CPIS）、急性生理與慢性健康評分（APACHE）Ⅱ及Murray肺損傷評分。

1.2 慢性支氣管炎

大量臨床研究表明千金葦莖湯對慢性支氣管炎（chronic bronchitis，CB）急性發(fā)作期療效顯著。肖光志[4]觀察90例發(fā)作期CB患者，加用加味千金葦莖湯治療的觀察組臨床療效、肺功能改善程度均明顯優(yōu)于對照組，癥狀消失時間明顯短于對照組。為探究千金葦莖湯對CB急性發(fā)作患者預(yù)后的影響，魏振等[5]將60例CB急性發(fā)作期患者分為2組，均采用常規(guī)治療，研究組再聯(lián)合加味千金葦莖湯治療，結(jié)果表明加味千金葦莖湯可有效改善CB急性發(fā)作患者前白蛋白、PaO2水平，降低PaCO2、CRP和PCT水平。

1.3 支氣管擴(kuò)張癥

為研究千金葦莖湯對支氣管擴(kuò)張癥的臨床療效，劉子云等[6]將80例支氣管擴(kuò)張癥患者隨機(jī)分為2組，試驗(yàn)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合千金葦莖湯加減治療，結(jié)果表明試驗(yàn)組能顯著降低患者中醫(yī)證候積分，改善血?dú)夂头喂δ苤笜?biāo)，抑制超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-6表達(dá)。葛金林等[7]將84例老年支氣管擴(kuò)張癥合并感染患者分為2組，與常規(guī)治療組相比，加用千金葦莖湯合小陷胸湯治療總有效率可達(dá)95.2%，CRP、PCT、IL-2水平更低，而Treg細(xì)胞、IL-10水平更高。

1.4 支氣管哮喘

李仲普[8]研究表明，千金葦莖湯合定喘湯能顯著改善支氣管哮喘患者臨床癥狀及第1 秒用力呼氣量（FEV1）、FEV1/用力肺活量（FVC）、最大呼氣流量（PEF）等肺功能指標(biāo)，且總有效率達(dá)96.36%。吉宜宏[9]將千金葦莖湯合定喘湯輔助西醫(yī)治療支氣管擴(kuò)張癥合并哮喘患者，與單純西醫(yī)治療相比，治療組患者咳嗽、痰量及咽癢積分更低，F(xiàn)EV1、FVC、FEV1占預(yù)計值的百分比（FEV1%）等指標(biāo)改善明顯，Treg升高而Th17、Th17/Treg 降低。咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是哮喘的一種特殊類型，以慢性刺激性干咳為主要或唯一臨床表現(xiàn)。喬威[10]對CVA患兒使用加味葦莖湯治療，結(jié)果顯示治療組總有效率95%，復(fù)發(fā)率5.26%，明顯低于對照組。

1.5 慢性阻塞性肺疾病

臨床運(yùn)用千金葦莖湯治療COPD，尤其是慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）療效斐然。劉素娜等[11]選取62例AECOPD患者，中醫(yī)組予葦莖湯加味，結(jié)果表明葦莖湯加味治療后炎癥及免疫指標(biāo)中IgG、IgA、IgM水平顯著高于常規(guī)組，腫瘤壞死因子（TNF）-α、hs-CRP、IL-6、IL-8水平顯著低于常規(guī)組，而FVC、FEV1與FEV1%及血氧飽和度（SaO2）、PaO2、PaCO2等改善均顯著優(yōu)于常規(guī)組。針對COPD穩(wěn)定期患者，梁鳳翱[12]研究顯示，與常規(guī)治療相比，加味葦莖湯治療能有效提高治療有效率、改善患者臨床癥狀并提升日常運(yùn)動能力和運(yùn)動耐力。

1.6 肺癌

劉東虎等[13]研究表明，針對痰瘀互結(jié)型肺癌患者，研究組在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用千金葦莖湯合清熱排膿湯輔助治療，腫瘤控制率達(dá)84.78%，且對患者癥狀、免疫功能的改善和對毒副作用的抑制均優(yōu)于單純化療組。劉顯濤等[14]用一貫煎合葦莖湯加減治療圍化療期陰虛肺熱證肺癌患者，治療后觀察組有效率為59.5%，顯著優(yōu)于對照組的27.4%，血清腫瘤指標(biāo)細(xì)胞角蛋白19片段CYFRA21-1、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原（CA）125等水平均顯著低于對照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平改善更佳。何夢等[15]研究表明，千金葦莖湯聯(lián)合肺康復(fù)訓(xùn)練能顯著改善非小細(xì)胞肺癌患者根治術(shù)后FEV1、FVC、IL-6、IL-10、TNF-α及超氧化物歧化酶（SOD）、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）水平。臨床常用千金葦莖湯輔助治療肺癌術(shù)后及化療期患者，能增效減毒、抑制炎癥及氧化應(yīng)激，促進(jìn)肺癌術(shù)后康復(fù)。

1.7 肺源性心臟病

王湘雨[16]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用加味千金葦莖湯干預(yù)肺源性心臟病急性加重期患者，并將常規(guī)治療為對照組，結(jié)果治療組有效率達(dá)95.0%，且治療組血清白細(xì)胞、PaCO2明顯下降，SaO2、PaO2改善均優(yōu)于對照組。王文學(xué)等[17]對76例肺源性心臟病急性發(fā)作期患者的研究表明，加味葦莖湯可明顯改善患者癥狀與心肺功能、降低PaCO2與平均動脈壓，提高PaO2及左室射血分?jǐn)?shù)，緩解缺氧和CO2潴留。

2 藥理作用及機(jī)制

2.1 抗炎

多種呼吸系統(tǒng)疾病均涉及炎癥反應(yīng)，研究表明，千金葦莖湯能雙向調(diào)控炎癥因子、抑制核轉(zhuǎn)錄因子（NF）-κB活性、上調(diào)抗炎蛋白酶表達(dá)等，從多途徑發(fā)揮抗炎作用。陳新軍等[18]將30只香煙煙霧暴露（CSE）小鼠隨機(jī)分為對照組、西藥組和千金葦莖湯含藥血清高、中、低劑量組，結(jié)果表明千金葦莖湯中、高劑量組能顯著抑制小鼠體內(nèi)IL-6、IL-17 和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β等促炎因子表達(dá)，維持抗炎因子IL-10水平。沈趙赟等[19]研究表明，加味千金葦莖湯可通過抑制TNF-α及NF-κB表達(dá)減輕大氣細(xì)顆粒物致肺損傷大鼠肺組織炎癥反應(yīng)。張海英等[20]用本方干預(yù)COPD模型大鼠，結(jié)果顯示加味千金葦莖湯能通過上調(diào)炎癥負(fù)性調(diào)控蛋白單免疫球蛋白白細(xì)胞介素1 受體相關(guān)蛋白（SIGIRR）及其mRNA表達(dá)，減輕大鼠肺組織炎癥反應(yīng)。已有研究表明，糖皮質(zhì)激素的抗炎作用與COPD患者體內(nèi)組蛋白脫乙酰化酶2（HDAC2）水平呈正相關(guān)[21]。Wu等[22]研究表明，金水六君煎與千金葦莖湯加減能上調(diào)COPD模型大鼠體內(nèi)HDAC2表達(dá)以增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素對氣道炎癥的抑制作用，同時尚能下調(diào)IL-8、TNF-α水平，達(dá)到多重抗炎效果。

2.2 抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是由于各種刺激使機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧自由基和活性氮自由基而無法清除，引起細(xì)胞死亡和組織損傷，研究證實(shí)千金葦莖湯能有效清除氧自由基、提升抗氧化物水平、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。趙文翰等[23]發(fā)現(xiàn)，葦莖湯加味能降低AECOPD患者外周血過氧化脂質(zhì)（LPO）水平，提升抗氧化酶SOD水平，清除體內(nèi)過多的氧自由基，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)。荊小莉等[24]使用加味千金葦莖湯對AECOPD患者進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)本方能顯著降低患者血漿MDA水平，明顯促進(jìn)抗氧化劑SOD、還原型谷胱甘肽（GSH）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）表達(dá)。

2.3 調(diào)節(jié)免疫

免疫失衡是COPD、肺炎等多種疾病的重要病理改變，千金葦莖湯主要通過調(diào)節(jié)Th17/Treg、CD4+/CD8+水平，維持免疫穩(wěn)態(tài)，減輕免疫損傷。Treg、Th17均屬于CD4+T細(xì)胞亞群，其中由叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（Foxp3）維持分化成熟的Treg發(fā)揮抗炎作用，而由維甲酸相關(guān)孤兒核受體γt（ROR-γt）誘導(dǎo)分化的Th17促進(jìn)炎癥反應(yīng)，二者互相制衡，共同維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)[25]。陳新軍等[18]研究表明，千金葦莖湯可抑制Notch 信號通路的激活并下調(diào)該通路中Delta-like（DLL）-1、DLL-3和DLL-4等蛋白表達(dá)，逆轉(zhuǎn)小鼠脾初始T細(xì)胞向Th17分化，降低Th17水平同時提高Treg水平，恢復(fù)Treg/Th17平衡。王慶學(xué)等[26]研究顯示，千金葦莖湯能抑制CSE模型大鼠體內(nèi)Th17及ROR-γt表達(dá)，促進(jìn)Foxp3 mRNA表達(dá)，使Treg/Th17比例回升。柯勝忠等[27]研究表明，加味千金葦莖湯可通過上調(diào)Foxp3表達(dá)、增強(qiáng)CD4+CD25+Treg細(xì)胞活力，提高機(jī)體免疫功能。晉發(fā)等[28]研究表明，葦莖湯加味能升高AECOPD患者CD4+、干擾素（IFN）-γ、IFN-γ/IL-4水平，降低CD8+、CD4+CD25+Treg水平，恢復(fù)機(jī)體免疫平衡。

2.4 抑制氣道重塑

氣道重塑是由慢性損傷或炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)和功能的持續(xù)改變，千金葦莖湯主要通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白水平、抑制Wnt/PCP等信號通路發(fā)揮作用。張軍等[29]研究表明，細(xì)胞增殖抑制基因（HSG）蛋白可通過抑制Wnt/PCP信號途徑激活進(jìn)而抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、Ras同源基因家族成員A（RhoA）、蓬亂蛋白相關(guān)形態(tài)形成活化因子1（DAAM1）等過度表達(dá)，以延緩COPD模型大鼠氣道重塑。廖小紅等[30]用葦莖湯干預(yù)AECOPD模型大鼠，2周后葦莖湯高劑量組（16.74 g/kg）大鼠肺組織中MMP-9、RhoA、DAAM1及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）mRNA水平明顯降低，HSG 蛋白水平升高，從而抑制Wnt/PCP通路，抑制成纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)凋亡，延緩氣道重塑。張馨予等[31]研究提示，千金葦莖湯可能通過抑制Ca2+、PI3K-Akt信號通路激活以抑制氣道重塑。

2.5 抗腫瘤

千金葦莖湯治療肺癌的作用機(jī)制研究主要聚焦于抑制A549細(xì)胞、H446細(xì)胞等肺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡、阻滯細(xì)胞周期、細(xì)胞毒作用及抗腫瘤血管生成等方面。蔣時紅等[32]研究表明，葦莖湯可通過下調(diào)表皮生長因子受體（EGFR）、信號傳導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）3基因表達(dá)，誘導(dǎo)人肺腺癌A549細(xì)胞凋亡并將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。姜澤群等[33]研究顯示，麥門冬湯合千金葦莖湯可通過調(diào)控多種長鏈非編碼RNA（IncRNA）和mRNA 的表達(dá)，下調(diào)Janus 激酶（JAK）/STAT等相關(guān)信號通路發(fā)揮抗癌作用。蔣鳳榮等[34]研究發(fā)現(xiàn)，千金葦莖湯水提部位能抑制肺癌H446細(xì)胞增殖、激活Caspase-3蛋白以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、降低增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)以干擾腫瘤細(xì)胞周期。鄭璐玉等[35]研究發(fā)現(xiàn)，麥門冬湯合千金葦莖湯提取6部位對肺癌H460細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，可有效抑制其生長而不損傷正常細(xì)胞。孫佩佩等[36]用麥門冬湯合葦莖湯加味干預(yù)肺癌患者，結(jié)果表明本方可抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、環(huán)氧化酶2（COX-2）表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤新血管生成的作用。

2.6 改善肺血流動力學(xué)

肺血管阻力增加、肺動脈高壓等血流動力學(xué)改變是肺源性心臟病的關(guān)鍵病變，而對千金葦莖湯改善血流動力學(xué)的研究主要圍繞降低肺動脈壓、抗血管生成及保護(hù)血管內(nèi)皮系統(tǒng)等展開。張超等[37]研究顯示，千金葦莖湯合生脈散可明顯降低COPD患者血漿中分子物質(zhì)以降低血管阻力，降低血栓素B2（TXB2）水平、升高血清6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，抑制血小板聚集，從而擴(kuò)張肺血管、降低肺動脈壓。鄭美梅等[38]用加味千金葦莖湯干預(yù)COPD合并肺動脈高壓患者的研究表明，加味千金葦莖湯能抑制VEGF表達(dá)以抗血管生成，并能降低血液黏滯度、改善微循環(huán)。趙潤楊等[39]發(fā)現(xiàn)，肺痹湯與千金葦莖湯序貫使用可降低重癥肺血栓栓塞患者血清內(nèi)皮素1（ET-1）、組織型纖溶酶原激活物（t-PA）和TXB2水平，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，并促進(jìn)機(jī)體凝血-纖溶系統(tǒng)恢復(fù)平衡。

3 藥理活性成分

千金葦莖湯藥理作用的發(fā)揮離不開方中各單味藥的藥理活性成分。方中葦莖一藥，后世醫(yī)家多用蘆根替代[40]。研究表明，蘆根提取物蘆根多糖具有抗氧化、抗炎、保護(hù)肝腎等作用[41]。薏苡仁的主要活性成分酯類化合物可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，非淀粉多糖化合物可增強(qiáng)免疫活性，多酚類物質(zhì)發(fā)揮抗氧化作用、下調(diào)促炎介質(zhì)表達(dá)，黃酮類化合物可抗氧化、清除氧自由基，內(nèi)酰胺類化合物抗炎鎮(zhèn)痛作用良好，三萜類化合物可抗癌、降低血壓[42]。苦杏仁苷是桃仁主要有效成分，并具抗炎、抗纖維化、抗腫瘤等多種藥理作用，桃仁水提物、桃仁脂肪油可抗血小板凝集，桃仁乙醇提取物、桃仁蛋白可發(fā)揮抗炎、抗腫瘤作用[43]。研究顯示，千金葦莖湯的主要抗腫瘤成分為β‐谷甾醇、豆甾醇、金色酰胺醇酯、阿魏酸，其中豆甾醇為蘆根、薏苡仁、冬瓜子共同成分[44]。目前對冬瓜子單體成分藥理作用的研究甚少，其中酚類物質(zhì)、冬瓜子水提物及甲醇提取物可清除氧自由基，對抗脂質(zhì)過氧化，冬瓜子甲醇及乙醇提取物均有良好的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用[45]。

4 展望

千金葦莖湯乃清肺化痰熱、逐瘀利水濕之經(jīng)方，凡辨證有痰熱瘀之象皆可用之；與其他方劑合用治療呼吸系統(tǒng)疾病時多根據(jù)癥狀輕重及兼夾證候不同辨證施治，功效有所側(cè)重，合方作用范圍也隨之?dāng)U大。千金葦莖湯臨床或原方加減，或與他方合用，或與西藥聯(lián)用治療肺炎、CB、支氣管擴(kuò)張癥、哮喘、COPD、肺癌及肺源性心臟病等呼吸系統(tǒng)疾病，多應(yīng)用于疾病急性期、發(fā)作期，證型多涉及痰熱壅肺證、熱邪壅肺證、痰瘀互結(jié)證、陰虛肺熱證等，并能顯著提高治療有效率、緩解患者臨床癥狀、提升心肺功能、改善氧合狀態(tài)、降低炎癥水平、提高患者生活質(zhì)量、縮短病程并改善預(yù)后。

藥理研究表明，千金葦莖湯有抗炎、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、抑制氣道重塑、抗腫瘤及改善肺血流動力學(xué)等藥理作用，其機(jī)制與降低促炎因子IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α、TGF-β、NF-κB及氧化應(yīng)激產(chǎn)物MDA、LPO水平，上調(diào)抗炎蛋白SIGIRR及其mRNA、HDAC2及抗氧化劑GSH、SOD、GSH-Px水平，恢復(fù)Treg/Th17平衡，升高HSG蛋白水平并抑制Wnt/PCP、Ca2+、PI3K-Akt等信號通路激活，抑制腫瘤細(xì)胞生長并促進(jìn)凋亡，抑制VEGF、COX-2表達(dá)抗腫瘤新血管生成，升高6-keto-PGF1α以抗凝、降低肺動脈壓，抑制t-PA、TXB2、ET-1、sTM水平保護(hù)血管內(nèi)皮系統(tǒng)等有關(guān)，提示本方能從多靶點(diǎn)、多途徑對呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)行綜合調(diào)控。近年來基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)挖掘千金葦莖湯治療呼吸系統(tǒng)疾病的相應(yīng)靶點(diǎn)及作用機(jī)制報道較多，但因研究數(shù)量和質(zhì)量限制，結(jié)果有待臨床及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。千金葦莖湯的功效與其物質(zhì)基礎(chǔ)密切相關(guān)，方中諸單味藥活性成分具有良好的抗炎、抗氧化、抗腫瘤等功效。

綜上，千金葦莖湯參與呼吸系統(tǒng)疾病療效確切，其作用機(jī)制在一定程度上得以揭示，但當(dāng)前研究仍存在局限性：①臨床研究中多采用聯(lián)合治療，以千金葦莖湯原方治療呼吸系統(tǒng)疾病的研究相對較少，同時缺乏對方劑配伍規(guī)律的深入探析；②機(jī)制研究集中于抗炎、抗腫瘤方面，其他藥理機(jī)制相關(guān)研究相對匱乏且不夠系統(tǒng)、深入；③藥理活性成分研究仍著眼于各單味藥的研究，對復(fù)方藥效基礎(chǔ)的研究尚處于空白狀態(tài)。因此，今后應(yīng)多開展以千金葦莖湯原方為治療手段的臨床研究并挖掘其方藥規(guī)律，明確其療效的客觀性，同時增強(qiáng)機(jī)制研究的力度、加強(qiáng)對復(fù)方有效成分的探究，以獲取高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，明確千金葦莖湯治療不同呼吸系統(tǒng)疾病的核心物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，將更有利于千金葦莖湯的臨床應(yīng)用。