nCPAP聯合百令膠囊治療阻塞性睡眠呼吸暫停合并2型糖尿病患者多導睡眠圖監測參數、糖代謝、微血管病變及血清Cys-C、Hcy水平的影響*

向 海,徐維國,范小兵

電子科技大學醫學院附屬綿陽醫院·綿陽市中心醫院呼吸與危重癥科,四川綿陽 621000

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是一種在睡眠期間由上氣道部分或完全塌陷導致的呼吸暫停或低通氣事件,OSA介導的低氧血癥和高碳酸血癥可誘發氧化應激反應和炎癥反應,導致糖代謝紊亂和胰島素抵抗,引起2型糖尿病(T2DM)[1]。OSA被認為是T2DM發病進展及胰島素抵抗的獨立危險因素,OSA患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)值每小時增加5次,T2DM發病風險增加1.08倍[2]。OSA合并T2DM可進一步加重OSA病情和缺氧程度,加劇胰島素抵抗和內皮功能失調,導致微血管病變。胱抑素C(Cys-C)、同型半胱氨酸(Hcy)是評價T2DM患者微血管病變的早期敏感指標,與T2DM患者微血管病變的發生密切相關[3]。經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)是治療成人OSA的主要手段,臨床報道顯示,nCPAP治療OSA可有效降低AHI,改善患者生活質量[4],nCPAP還能降低血清缺氧誘導因子-1α水平,提高內皮型一氧化氮合酶水平,改善內皮功能[5]。百令膠囊是人工蟲草菌粉制成的中成藥,益精補腎,能改善糖尿病腎病患者血管內皮功能和氧化應激反應[6]。鑒于此,本研究擬將nCPAP與百令膠囊聯合應用于OSA合并T2DM的治療,探討其對微血管病變及血清Cys-C、Hcy水平的影響,現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已經獲得本院倫理委員會批準,選擇2019年1月至2022年1月本院收治的98例OSA合并T2DM患者。納入標準:(1)睡眠期間存在呼吸暫停及低通氣反復發作,經多導睡眠圖監測(PSG)檢查證實為OSA,符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)》診斷標準[7];(2)T2DM參考《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中診斷標準[8];(3)至少合并一種糖尿病微血管病變,糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網膜病變(DR)、周圍神經病變(DPN)符合文獻[8]中相關診斷標準;(4)年齡>18周歲,患者及其家屬均知情同意簽署同意書。排除標準:(1)酮癥酸中毒、高滲性昏迷;(2)嚴重肝腎器質性疾病、肺部感染;(3)巨大肺大皰、氣胸、縱隔氣腫;(4)鼻炎、鼻竇炎、鼻中隔偏曲;(5)急性心肌梗死、心力衰竭;(6)惡性腫瘤;(7)維持性血液透析治療的DN、增生型DR或Ⅲ期非增生型DR;(8)精神類疾病、認知障礙。采用隨機數字表法將患者分為兩組,每組49例,兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 基線資料(n/n或或n/n/n)

1.2方法 兩組患者均維持原有降糖治療,合并高血壓、高脂血癥者維持原有降壓和調脂方案。對照組:采用CPAP呼吸機(瑞思邁AirSense10)進行nCPAP治療,治療時間每夜不低于4 h,連續治療3個月。觀察組:在對照組基礎上服用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司,規格為0.5克/粒,批準文號為國藥準字Z10910036)5～15粒/次,3次/天,連續服用3個月。

1.3觀察指標

1.3.1PSG參數 治療前后所有患者均接受整夜PSG,檢查前禁服鎮靜藥物,禁飲酒、茶、咖啡24 h,國際標準法記錄睡眠時鼾聲、口鼻氣流、胸腹式呼吸運動、指端末梢經皮血氧飽和度,由專業PSG檢測人員進行人工分析和判斷,記錄AHI、氧減指數(ODI)、最低動脈血氧飽和度(LSaO2)及平均動脈血氧飽和度(MSaO2)。

1.3.2糖代謝和Cys-C、Hcy指標 治療前后采集靜脈血3 mL,室溫下靜置30～60 min,待血液凝固后取上層液離心上機檢測,采用LIAISON XL-A全自動免疫分析系統(意大利DiaSorin公司)測定空腹胰島素(FINS),全自動生化免疫分析儀(Cobas800)(瑞士Roche公司)檢測血清Cys-C、Hcy水平,試劑盒購自上海酶聯生物有限公司(批號180502、181101)。HA8160糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c),血糖儀測量末梢血空腹血糖(FPG),穩態模型評估胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。

1.3.3微血管病變治療療效評價 DN:治療后血清尿素(Urea)和血肌酐(Scr)恢復正常或有所改善,尿微量清蛋白(mAlb)較治療前降低>25%為改善,未達上述標準為未改善[9]。DR:眼底檢查提示視網膜微血管瘤、眼底內出血點消失或減少到(+),新生血管消退或血管滲漏減少為改善,未達上述標準為未改善[10]。DPN:治療后臨床癥狀減輕,感覺有所恢復,多倫多臨床神經癥狀評分≤11分為改善,未達上述標準為未改善[11]。

1.3.4并發癥 口干、痰液黏稠、胃腸脹氣、誤吸、面部壓傷、胃腸道不適等。

2 結 果

2.1兩組治療前后PSG參數比較 兩組治療后AHI、ODI較治療前降低(P<0.05),LSaO2、MSaO2較治療前增加(P<0.05);觀察組治療后AHI、ODI低于對照組(P<0.05),LSaO2、MSaO2高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PSG參數比較

2.2兩組治療前后糖代謝指標比較 兩組治療后FINS、FPG、HbA1c、HOMA-IR較治療前降低(P<0.05);觀察組治療后FINS、FPG、HbA1c、HOMA-IR低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后糖代謝指標差異

2.3兩組治療前后微血管病變療效比較 觀察組治療后DN改善率、DR改善率、DPN改善率均高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后微血管病變治療療效比較[n(%)]

2.4兩組治療前后血清Cys-C、Hcy水平比較 兩組治療后血清Cys-C、Hcy水平較治療前降低(P<0.05),觀察組治療后血清Cys-C、Hcy水平低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組治療前后血清Cys-C、Hcy水平比較

2.5兩組并發癥發生率比較 兩組口干、胃腸脹氣、面部壓傷、胃腸道不適、并發癥總發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05),見表6。

表6 兩組并發癥發生率比較[n(%)]

3 討 論

OSA是T2DM或胰島素抵抗的危險因素,慢性高血糖也可促進OSA發病和進展[12]。OSA間歇性低氧血癥和睡眠碎片化引發的交感神經激活,促使交感神經激素釋放,皮質醇水平升高,進而抑制胰島素分泌,引起肝臟糖異生增加,周圍靶器官對葡萄糖攝取和利用減少,引起血糖水平升高,同時慢性缺氧可誘導炎癥反應及氧化應激反應,可造成血管內皮等損傷、微血管病變和全身重要靶器官的損害[13]。T2DM糖脂代謝紊亂可導致肥胖,加重口咽部阻塞,長期高血糖可誘發慢性低度炎癥反應,損傷血管內皮細胞功能及導致微血管病變[14]。OSA合并T2DM患者微血管病變發生率更高,重度OSA患者發生DN及DR的概率高于中度和輕度OSA患者[15]。微血管病變可導致DN、DR、DPN等,甚至影響心腦血管功能,是T2DM患者致死致殘的主要原因[16],因此積極治療和預防OSA合并T2DM患者微血管病變對抑制病情進展和嚴重并發癥發生有重要意義。

nCPAP通過對上氣道施加壓力預防氣道塌陷,防止呼吸暫停和低通氣,可改善間歇性缺氧及頻繁睡眠覺醒,并能調節糖脂代謝,降低炎癥反應水平,降低低氧血癥對全身各系統的損害,預防心血管并發癥,改善患者預后[17]。本研究對照組患者采用nCPAP治療后AHI、ODI降低,LSaO2、MSaO2增加,說明nCPAP治療明顯改善了OSA合并T2DM患者睡眠期間呼吸暫停和缺氧癥狀。治療后FINS,FPG、HbA1c、HOMA-IR較治療前降低,表明nCPAP可改善OSA合并T2DM患者高血糖和胰島素抵抗,與張會芳等[17]報道結果一致,分析nCPAP改善OSA糖代謝的原因為nCPAP治療糾正呼吸暫停和(或)低通氣,抑制了交感神經遞質釋放拮抗胰島素的作用,增加胰島素敏感性,進而降低血糖水平,改善胰島素抵抗。

百令膠囊是治療腎病的經典中成藥,補肺腎,益精氣,具有減輕細胞脂質過氧化損傷、促使腎小管細胞修復、保護腎功能的作用[18]。但是百令膠囊在OSA中的應用尚不多見,鑒于其在DN治療中有顯著的效果,本研究嘗試將nCPAP和百令膠囊聯合用于治療OSA合并T2DM,結果顯示,觀察組治療后AHI、ODI、FINS,FPG、HbA1c、HOMA-IR低于對照組,LSaO2、MSaO2高于對照組,說明nCPAP聯合百令膠囊治療可更好地改善OSA合并T2DM患者呼吸暫停和缺氧癥狀,穩定血糖水平,抑制胰島素抵抗。分析原因為百令膠囊可抑制氧化應激,調節脂源性細胞因子,改善糖脂代謝紊亂[19],減輕高血糖和胰島素抵抗對OSA的影響。

現有研究發現,nCPAP治療可降低交感神經張力,改善OSA患者血管內皮功能,延緩血管損傷[20],但是對微血管病變及血清Cys-C、Hcy的影響鮮見報道。本研究發現,對照組治療后微血管病變改善率較高,血清Cys-C、Hcy水平明顯降低,Cys-C是早期腎損傷的敏感指標,OSA低氧血癥通過激活交感神經系統,促使血管緊張素-Ⅱ釋放,收縮腎血管,降低腎血流灌注,引起血清Cys-C水平升高[21]。OSA缺氧誘導的氧化應激反應可導致血清Hcy水平升高,高水平Hcy通過細胞毒性作用誘導氧化應激反應[22],并與糖基化物終產物協同誘導氧自由基產生來損傷血管內皮細胞,導致內皮功能障礙及微血管病變。Cys-C、Hcy水平的升高與T2DM患者微血管病的發生均密切相關[23]。由此可見,nCPAP治療可改善OSA合并T2DM患者微血管病變,分析機制為nCPAP治療可逆轉OSA患者缺氧介導的內皮依賴性血管舒張受損[24],減輕血管內皮細胞損傷和微血管病變。觀察組治療后微血管病變改善率高于對照組,血清Cys-C、Hcy水平低于對照組,提示在nCPAP治療基礎上增加百令膠囊更有助于改善微血管病變。百令膠囊具有擴張血管、改善微循環和血管內皮功能作用[19,25],對OSA合并T2DM介導的微血管病變起改善作用。同時,百令膠囊具有抗炎、抗氧化作用,能抑制間歇性缺氧誘導的氧化應激反應、全身炎癥反應及交感神經興奮性[25],進而減輕微血管病變程度,降低血清Cys-C、Hcy水平。

綜上所述,nCPAP聯合百令膠囊治療OSA合并T2DM患者,不僅可改善呼吸暫停和(或)低通氣及缺氧癥狀,穩定血糖水平,抑制胰島素抵抗,還具有保護血管內皮細胞功能、抑制微血管病變和降低血清Cys-C、Hcy水平的作用,在OSA合并T2DM的治療中具有一定應用價值。