基于母乳生物標志物的產婦泌乳啟動延遲預警模型構建與驗證

朱雪芳, 何文斐, 顧 紅

(江蘇省蘇州科技城醫院 產科, 江蘇 蘇州, 215153)

母乳可滿足嬰兒的多種營養需求,還可預防多種兒童期疾病的發生[1]。專家共識[2]指出,普及母乳喂養可降低嬰幼兒死亡率,且提升母乳喂養率具有長遠的效益。《中國兒童發展綱要(2011—2020年)》提出,6個月內嬰兒純母乳喂養率應達到50%以上,在純母乳喂養的影響因素中,產后泌乳啟動延遲是決定因素之一[3]。產后泌乳Ⅱ期啟動延遲是指分娩72 h后才有泌乳啟動[4]。國外研究[5]指出,母乳中的生物標志物(如乳糖、鈉離子)可預測泌乳啟動且精準度較高,已被用于產后泌乳延遲的預防。列線圖模型可以整合多個預測因子并將各預測因子量化為具體分數,對臨床結局的發生概率進行預測[6]。羅鳳娟等[7]構建列線圖模型預測妊娠期糖尿病產婦泌乳啟動延遲發生風險,但未納入血脂、血糖等指標,仍需增加相關指標進行完善以提高臨床適用性。目前,關于母乳生物標志物預測產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲風險的報道尚較少見。本研究基于母乳生物標志物構建產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲預警模型,旨在為臨床識別泌乳Ⅱ期啟動延遲高風險產婦提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年2月—2022年2月在蘇州科技城醫院分娩的486例產婦作為研究對象,按7: 3比例分為建模組340例和驗證組146例。本研究通過蘇州科技城醫院倫理委員會審核,且患者均知情同意。納入標準: ① 自然受孕、產后進行母乳喂養者; ② 單胎妊娠、足月分娩者; ③ 胎兒正常無畸形者。排除標準: ① 發生大出血、子宮破裂、羊水栓塞等異常分娩情況者; ② 產后母嬰分離,乳頭凹陷和偏平者; ③ 妊娠高血壓、妊娠糖尿病患者; ④ 合并惡性腫瘤和心、肝、腎功能不全,存在母乳喂養禁忌證者。

1.2 泌乳Ⅱ期啟動延遲判定

于產婦返回病房后首日開始跟蹤隨訪,詢問有無乳脹滿感及大量泌乳,訪視至產后3 d或產婦有明顯的乳房脹滿感和充盈感,記錄具體泌乳時間。若產婦產后72 h仍未有乳房脹滿感和充盈感,則為泌乳Ⅱ期啟動延遲[4]。根據是否泌乳啟動成功,將建模組產婦分為泌乳啟動成功組255例和泌乳啟動延遲組85例。

1.3 臨床資料收集

收集入組患者的年齡、分娩方式、生產史等資料。收集產婦初乳(產后48 h), 要求產婦在清晨空腹時吸空一側乳汁并裝于指定的母乳收集袋,混勻后留取5 mL, 置于4 ℃環境冷藏。將全母乳樣品解凍并用酸消化,然后通過電感耦合等離子體發射光譜法檢測消解樣品的鈉離子濃度。檸檬酸鹽、乳糖水平采用酶促分光光度法測定,蛋白質水平使用Bio-Rad蛋白檢測試劑盒檢測。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 建模組與驗證組臨床資料比較

建模組產婦年齡、生產史、分娩方式和母乳生物標志物水平與驗證組比較,差異均無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 建模組與驗證組產婦臨床資料比較

2.2 建模組泌乳Ⅱ期啟動延遲的單因素分析

建模組340例產婦中,泌乳Ⅱ期啟動延遲85例,發生率為25.00%。泌乳啟動延遲組年齡31～40歲者占比、初產婦占比、剖宮產者占比和母乳中鈉離子、蛋白質水平均高于泌乳啟動成功組,母乳中乳糖、檸檬酸鹽水平低于泌乳啟動成功組,差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 建模組產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的單因素分析

2.3 建模組泌乳Ⅱ期啟動延遲的多因素Logistic回歸分析

將產婦泌乳Ⅱ期啟動是否延遲作為因變量(泌乳啟動成功=0, 泌乳啟動延遲=1), 將單因素分析中差異有統計學意義的指標(年齡、生產史、分娩方式、鈉離子、乳糖、檸檬酸鹽、蛋白質)作為自變量,采用共線性診斷對單因素分析結果進行共線性分析,方差膨脹因子<10, 各因素之間不存在共線性,變量賦值方式見表3。多因素Logistic回歸分析結果顯示,鈉離子、乳糖、檸檬酸鹽水平是產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的影響因素(P<0.05), 見表4。

表3 變量賦值方式

表4 泌乳Ⅱ期啟動延遲的多因素Logistic回歸分析

2.4 建模組預測產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的列線圖模型建立

采用R軟件構建產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲風險的列線圖預測模型,見圖1。各因素對產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的影響以分值形式呈現: 鈉離子水平每升高5 mmol/L, 評分增加7.79分; 乳糖水平每降低10 mmol/L, 評分增加11.11分; 檸檬酸鹽水平每降低0.5 mmol/L, 評分增加2.83分。假設1名產婦母乳鈉離子水平為50 mmol/L(62.32分),乳糖水平為130 mmol/L(55.55分),檸檬酸鹽水平為3 mmol/L(14.15分),則總分為132.02分,于總分值的132.02分處做垂線,對應的預測概率約為80%, 表明該產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的風險預測值為80%。

2.5 產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲列線圖預測模型的驗證

通過ROC曲線評價區分度,結果顯示,列線圖模型在建模組中預測泌乳Ⅱ期啟動延遲的曲線下面積(AUC)為0.998(95%CI: 0.996～1.000), 在驗證組中的AUC為0.998(95%CI: 0.993～1.000), 見圖2A、圖2B。Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗顯示,列線圖模型的校準曲線預測值與實際值基本一致(建模組χ2=6.062,P=0.511; 驗證組χ2=7.288,P=0.506), 表明該模型擬合良好,見圖2C、圖2D。

圖1 預測產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲風險的列線圖模型

3 討 論

母乳具有營養豐富、易吸收等優勢,其中的免疫球蛋白、乳鐵蛋白等免疫因子可提升嬰兒抵抗腸道感染性疾病的能力,可增強嬰幼兒免疫力,牛磺酸可促進新生兒的大腦發育,故母乳喂養是嬰幼兒的最佳喂養方式[8-9]。研究[10-11]顯示,母乳喂養還可降低產婦乳腺癌、卵巢癌的發生率,減少陰道出血量,避免產婦貧血。中國發展研究基金會2019年發布的《中國母乳喂養影響因素調查報告》顯示,中國嬰兒6個月內純母乳喂養率僅29.2%, 這給新生兒免疫系統發育及健康成長帶來隱憂[12]。發生泌乳Ⅱ期啟動延遲,可能導致母乳喂養過早停止、新生兒營養不足等不良后果[13]。相關研究[7]報道,產后泌乳Ⅱ期啟動延遲的發生率為17%～44%。本研究產婦發生泌乳Ⅱ期啟動延遲85例,發生率為25.00%, 與既往研究結果接近。

A: 建模組ROC曲線; B: 驗證組ROC曲線; C: 建模組校準曲線; D: 驗證組校準曲線。圖2 列線圖模型驗證結果

本研究顯示,乳汁中乳糖、鈉離子、檸檬酸鹽是產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的影響因素。泌乳分為3個階段,其中泌乳Ⅰ期發生在妊娠階段,泌乳Ⅱ期發生在分娩后。伴隨著分娩過程,乳腺器官由非泌乳狀態向泌乳狀態轉變并發生功能性轉變,乳腺開始分泌大量乳汁,泌乳Ⅱ期啟動的信號是胎盤娩出后孕酮水平急速降低,催乳素水平急速升高,進而引發泌乳細胞間致密連接形成,細胞旁路關閉,腺泡內乳汁與細胞間質隔離開[13-15]。泌乳啟動一般發生于產后36 h左右,此后泌乳量增加,泌乳啟動時至少有4種乳汁成分產生變化,包括檸檬酸鹽、蛋白質、鈉離子和乳糖,其中鈉離子和乳糖在乳汁中的濃度變化最早[16]。隨著泌乳細胞間細胞旁路關閉,泌乳細胞合成的乳糖滯留于腺泡內,使腺泡內滲透壓逐漸增大,腺泡吸收更多水分子,引起乳汁量急速增加; 鈉離子、氯離子無法流入腺泡內,此后乳汁中鈉離子、氯離子濃度下降,乳糖和檸檬酸鹽濃度升高,這些物質的變化均早于乳汁量增加,至少可提前36 h預測乳汁量的大量增加[17-18]。泌乳啟動是泌乳Ⅰ期過渡到泌乳Ⅱ期的階段,這一階段伴隨著乳腺上皮細胞旁通路關閉,促使乳汁分泌入乳腺管中,這對保障產婦有足夠泌乳量并維持泌乳量十分重要[19]。因此,針對以上影響因素,護理人員可在掌握相關醫學知識的前提下,完成對產婦相關母乳生物標志物的測量工作,從而豐富學科內涵,提升工作成就感,并節約跨科室會診時間。

近年來,列線圖模型越來越受到婦產科醫生的關注。有研究[20-21]將列線圖模型用于圍產期預測陰道分娩后產后出血風險、瘢痕子宮孕婦剖宮產后的產后出血評估,發現列線圖模型可預測結局事件發生概率,幫助臨床醫生做出決策。羅鳳娟等[7]針對妊娠期糖尿病產婦建立泌乳啟動延遲預測模型,發現高齡、初產超重、早產和焦慮是泌乳啟動延遲的風險因素。HOBAN R等[16]針對母乳生物標志物進行研究,發現乳糖<43.30 g/L、檸檬酸<0.24 g/L、鈉離子<0.81 g/L是泌乳啟動延遲的危險因素。本研究將各因素對產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的影響以分值形式呈現,鈉離子水平每升高5 mmol/L, 評分則增加7.79分,乳糖水平每降低10 mmol/L, 評分則增加11.11分,檸檬酸鹽水平每降低0.5 mmol/L,評分則增加2.83分,與相關研究[16]結果有所出入,這可能與生化檢測方法、研究對象、樣本收集時間及方法、母乳樣本量不同有關。目前,基于臨床研究構建的產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的列線圖預測模型尚較少見,未來還需繼續深入分析,以探尋更為全面、可靠的列線圖模型。本研究對預測產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲的列線圖模型進行內部驗證和外部驗證,發現列線圖預測模型校準曲線的實際值與預測值基本一致,即一致性較好,且ROC曲線的AUC顯示模型的區分度較優,可用于臨床管理。

綜上所述,基于母乳生物標志物乳糖、鈉離子、檸檬酸鹽構建產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲風險的列線圖預測模型,一致性、區分度均較好,可幫助護理人員在工作中更好地預測產婦泌乳Ⅱ期啟動延遲。受客觀條件局限,本研究存在不足之處,例如未對產婦母乳生化標志物濃度進行動態監測,且為單中心研究,樣本量有限,未來還需開展大樣本多中心研究進一步深入分析。