打造治療藥物監(jiān)測平臺，支撐個體化藥物治療發(fā)展

王學(xué)彬 楊云云 高麗紅 張凌鵬 田涇 柴玉慧 高申 王卓

［1. 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）藥劑科 上海 200433；2. 復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院生物藥物學(xué)系 上海 201203］

目前，我國醫(yī)院藥學(xué)正經(jīng)歷轉(zhuǎn)型發(fā)展的重要歷史階段，藥學(xué)服務(wù)亟需轉(zhuǎn)型以實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展。國家衛(wèi)生健康委員會等聯(lián)合印發(fā)的《關(guān)于加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理促進(jìn)合理用藥的意見》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2020〕2 號）和國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《三級醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)（2020年版）》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2020〕26 號）均要求，進(jìn)一步推進(jìn)醫(yī)院藥學(xué)高質(zhì)量發(fā)展，提升個體化藥學(xué)服務(wù)水平，促進(jìn)合理用藥。中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring,TDM）研究專業(yè)委員會等發(fā)布的《治療藥物監(jiān)測工作規(guī)范專家共識（2019 版）》[1]和《治療藥物監(jiān)測結(jié)果解讀專家共識》[2]也都提出，要規(guī)范基于TDM 的特殊群體如器官移植受者的個體化給藥工作。

個體化藥物治療是臨床合理用藥的核心問題，也是藥師參與臨床合理用藥的核心任務(wù)[3]。為實現(xiàn)個體化藥物治療，藥師必須具備相應(yīng)的研究及應(yīng)用能力[4]。為此，從20 世紀(jì)末起，我院藥劑科一直在致力于TDM 的臨床實踐與研究。實驗室自2011年起全面按照ISO17025 管理體系運行，2012年通過中國合格評定國家認(rèn)可委員會的認(rèn)可，標(biāo)志著基本建立健全了質(zhì)量控制體系，能確保個體化藥學(xué)服務(wù)的質(zhì)量[5]。近年來，我院藥師深入臨床一線，根據(jù)個體化藥物治療的具體需求設(shè)置和調(diào)整常規(guī)TDM 項目，常規(guī)TDM 項目從原環(huán)孢素、他克莫司和萬古霉素3 項逐步增至環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸、甲氨蝶呤、萬古霉素、丙戊酸鈉、地高辛等10 項，監(jiān)測樣本數(shù)也從原每年500 余例次增至現(xiàn)年均約20 000余例次。此外，我院還逐步開展了免疫抑制劑、抗腫瘤藥物、心血管疾病用藥等限制類化學(xué)藥物個體化用藥基因檢測的服務(wù)項目。

自從我院藥劑科組建臨床藥師團(tuán)隊后，該團(tuán)隊還著力將個體化給藥的思想和專業(yè)理念逐步傳授于院內(nèi)外的廣大臨床藥師，讓大家共同重視臨床藥物治療的各個環(huán)節(jié)并靈活應(yīng)用個體化藥物治療專業(yè)技術(shù)。在此基礎(chǔ)上，我院藥劑科2012年獲批醫(yī)院“1255”學(xué)科特色提升項目，聚焦“醫(yī)院臨床藥學(xué)關(guān)鍵技術(shù)研究”主題，開展全方位更深入的個體化藥物治療技術(shù)研究與臨床實踐探索，為實施精細(xì)化藥學(xué)服務(wù)奠定了堅實的基礎(chǔ)。

1 TDM 新技術(shù)、新方法的研究與臨床應(yīng)用

TDM 平臺是臨床藥師實施精細(xì)化藥學(xué)服務(wù)的重要保障和有力支撐，應(yīng)根據(jù)臨床個體化藥物治療需求開發(fā)新的TDM 技術(shù)和方法。我院TDM 研究室先后建立了20余種開展個體化藥物治療所急需的藥物檢測方法，臨床藥師借助TDM 和個體化給藥技術(shù)開展器官移植受者和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等患者的臨床藥學(xué)服務(wù)能力有了長足的進(jìn)步[6-9]。

之前我國開展TDM 工作主要依賴進(jìn)口試劑及其方法，成本高，患者和醫(yī)保負(fù)擔(dān)均比較重。對此，國內(nèi)企業(yè)開發(fā)了熒光免疫層析測定、化學(xué)發(fā)光免疫測定、時間分辨熒光免疫測定（time-resolved fluoroimmunoassay,TRFIA）和膠乳增強(qiáng)免疫比濁測定（latex-enhanced immunoturbidimetry assay, LEITA）等免疫檢測方法的試劑盒[10-11]。我院也與有關(guān)實驗室合作，共同開發(fā)了全血環(huán)孢素濃度（TRFIA 法）和他克莫司濃度（LEITA 法）的免疫檢測方法[12-13]，并進(jìn)行了試劑盒的臨床注冊試驗評價，幫助企業(yè)獲得了批準(zhǔn)文號。

門冬酰胺酶是白血病患者常用的重要治療藥物[14]。然而，該藥存在某些患者治療無效和/或過敏、起初有效但后來產(chǎn)生耐受性等個體化給藥疑難問題。門冬酰胺酶治療白血病有效的主要作用機(jī)制是促使門冬酰胺水解為谷氨酰胺，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長[15]。基于此機(jī)制，我院運用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)建立了可同時測定藥效學(xué)指標(biāo)血清門冬酰胺和谷氨酰胺濃度的方法，同時利用奈氏試劑建立了藥代動力學(xué)指標(biāo)血清門冬酰胺酶的測定方法，結(jié)合藥代動力學(xué)/藥效學(xué)分析，能為白血病患者個體化藥物治療提供強(qiáng)有力的藥學(xué)技術(shù)支撐，所建立方法已獲國家發(fā)明專利授權(quán)（授權(quán)號：201410061791.9）。

此外，我院還運用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)建立了甲氨蝶呤、伏立康唑、替考拉寧、美羅培南、達(dá)托霉素、替格瑞洛、奈瑪特韋/利托那韋、阿茲夫定等藥物體液樣品濃度的測定方法[16-17]，為開展個體化藥物治療及其影響因素的研究提供了基礎(chǔ)平臺。

2 個體化藥學(xué)服務(wù)模式的探索與臨床實踐

藥師開展藥學(xué)服務(wù)應(yīng)堅持“臨床與科研并重”的發(fā)展理念，以個體化藥物治療為主要研究方向[18]。多年來，我院臨床藥師持續(xù)探索個體化藥學(xué)服務(wù)規(guī)范化建設(shè)與研究。2011年，針對門診TDM 患者，我院探索創(chuàng)建了“1+1”雙臨床藥師TDM 精細(xì)化藥學(xué)服務(wù)模式，注重TDM 結(jié)果的規(guī)范化解讀及異常結(jié)果的干預(yù)[19]。2015年起，面對明顯增長的移植群體及其精細(xì)化藥學(xué)服務(wù)需求，又構(gòu)建了藥師端“長海TDM 信息平臺”，并建立了與其互聯(lián)的患者端“長海TDM 服務(wù)平臺”微信公眾號，搭建了一體化TDM 網(wǎng)絡(luò)門診和大數(shù)據(jù)管理平臺（圖1），輔助臨床藥師對患者進(jìn)行長期動態(tài)監(jiān)測和藥物治療管理，并由此積累了豐富的科研數(shù)據(jù)和資源。此外，我院還于2022年開設(shè)了“TDM 和個體化用藥咨詢”互聯(lián)網(wǎng)藥學(xué)門診，旨在打造“住院—門診—居家—互聯(lián)網(wǎng)”全程化藥學(xué)服務(wù)模式，助力開展個體化藥物治療及研究。

圖1 我院TDM網(wǎng)絡(luò)門診和大數(shù)據(jù)管理平臺

3 免疫抑制劑治療個體化給藥的臨床實踐與研究

我院器官移植中心能夠進(jìn)行腎臟、心臟、肝臟、肺臟、胰腺等多種器官的移植術(shù)。據(jù)不完全統(tǒng)計，2008年至今，該中心已完成實體器官移植1 400 例左右，其中80%為腎移植受者。我院非常重視器官移植人群免疫抑制劑治療的個體化給藥問題。

1）部分腎移植受者因長期使用環(huán)孢素而出現(xiàn)牙齦增生、藥物性肝腎損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)或藥源性疾病，需將環(huán)孢素替換為他克莫司[6]。然而，臨床醫(yī)師難以精準(zhǔn)把控這一換藥過程。為此，我院臨床藥師研究并制訂了基于患者CYP3A5多態(tài)性特征，將患者所用環(huán)孢素替換為他克莫司時他克莫司的個體化初始用藥劑量調(diào)整方案（圖2）[6,20]。

圖2 CYP3A5多態(tài)性對腎移植受者他克莫司初始用藥劑量的影響

2）五酯膠囊廣泛用于提升和維持移植患者的他克莫司血藥濃度。然而，如何精準(zhǔn)把控五酯膠囊的使用尚未探明[21]。結(jié)合真實世界臨床數(shù)據(jù)，針對腎移植術(shù)后早期患者的研究顯示，與CYP3A5非表達(dá)者（*3/*3）相比，CYP3A5表達(dá)者（*1/*1和*1/*3）聯(lián)用五酯膠囊后他克莫司血藥濃度的提升效果更顯著，五酯膠囊的最大用藥劑量可至44.5 mg/d[22]。基于該研究結(jié)果等，我院建立了CYP3A5*3患者聯(lián)用五酯膠囊的他克莫司群體藥代動力學(xué)模型，用于精準(zhǔn)給藥和降低藥費[23]。

另外，腎移植術(shù)后不良臨床結(jié)局與免疫抑制劑在靶部位外周血單個核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMC）內(nèi)的藥物濃度不達(dá)標(biāo)關(guān)系密切[24]。目前，他克莫司TDM 測定的均是他克莫司的全血谷濃度，但該濃度與PBMC 內(nèi)他克莫司濃度之間的相關(guān)性并不明確。測定PMBC 內(nèi)他克莫司濃度可能更具有臨床價值，此觀點已得到最新的TDM 指南的推薦和相關(guān)研究的支持[25-28]，但尚未應(yīng)用到臨床。對于上述科學(xué)問題，我院也在研究，且有課題已被列為國家自然科學(xué)基金面上項目（82173900）和上海申康醫(yī)院發(fā)展中心促進(jìn)市級醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動計劃重大臨床研究項目（SHDC2020CR4072）。

4 抗血小板藥物治療個體化給藥的臨床實踐與研究

氯吡格雷和替格瑞洛是臨床上常用的抗血栓藥物，其中氯吡格雷的代謝活化受到患者CYP2C19多態(tài)性的影響[29]。我院臨床藥師與心內(nèi)科醫(yī)師協(xié)作開展了“基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗相關(guān)性分析”研究，發(fā)現(xiàn)對于血小板反應(yīng)性高的患者，氯吡格雷抵抗與CYP2C19多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性不佳，替格瑞洛的抗血栓效果優(yōu)于氯吡格雷[30]。

上述研究還發(fā)現(xiàn)，對于中國人群，替格瑞洛的常規(guī)推薦劑量可能偏高，使患者出血風(fēng)險增大。為此，我院臨床藥師又與臨床協(xié)作開展了“低劑量替格瑞洛在中國健康人群中的藥代動力學(xué)及血小板抑制率測定的研究”，證實中國人群使用半推薦劑量的替格瑞洛治療仍有效，且更安全[31-32]。該研究結(jié)論對中國人群使用替格瑞洛抗血栓治療和用藥安全具有重要的指導(dǎo)作用，已被《替格瑞洛臨床應(yīng)用中國專家共識》[33]和《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[34]所引用。

5 個體化藥物治療研究促進(jìn)我院臨床藥學(xué)學(xué)科快速發(fā)展

至今，我院藥劑科根據(jù)臨床實踐與需求，已有10余項免疫抑制劑、抗菌藥物和免疫檢查點抑制劑等TDM與個體化給藥研究被列為國家自然科學(xué)基金面上項目、上海申康醫(yī)院發(fā)展中心促進(jìn)市級醫(yī)院臨床技能與臨床創(chuàng)新三年行動計劃重大臨床研究項目、上海市“醫(yī)苑新星”青年醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)資助計劃項目等，并已發(fā)表論文30 余篇，獲得發(fā)明專利授權(quán)3 項，同時培養(yǎng)了臨床藥學(xué)專業(yè)研究生10 余名。基于前期臨床實踐與研究，我院先后獲得2015年度軍隊醫(yī)療成果獎三等獎（題目：藥師主導(dǎo)的個體化給藥技術(shù)研究及其臨床應(yīng)用）和上海市藥學(xué)會2019年度上海藥學(xué)科技獎（應(yīng)用類）二等獎（題目：基于個體化治療的藥學(xué)服務(wù)技能提升探索）。這些都彰顯了我院藥師個體化藥學(xué)服務(wù)的勝任力和影響力。

6 個體化藥物治療發(fā)展顯著提升我院臨床藥學(xué)學(xué)科影響力

作為軍隊臨床藥學(xué)重點專科單位，由于在個體化藥物治療方面取得了一定的成績，我院受邀參與了有關(guān)TDM 指南、工作規(guī)范、專家共識，以及中國醫(yī)院協(xié)會、上海市衛(wèi)生健康委員會等組織的個體化藥學(xué)服務(wù)規(guī)范和團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的編寫工作。例如，2019年，上海市衛(wèi)生健康委員會發(fā)布了《上海市藥事服務(wù)規(guī)范（試行）》，我院和上海長征醫(yī)院受邀共同執(zhí)筆編寫了其中的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床治療藥物監(jiān)測服務(wù)規(guī)范（試行）》；2020年，受中國醫(yī)院協(xié)會的委托，我院又執(zhí)筆編寫了《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理與藥學(xué)服務(wù)》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)分冊《臨床藥學(xué)服務(wù) 治療藥物監(jiān)測》。

作為中國藥理學(xué)會TDM 研究專業(yè)委員會第一、二屆副秘書長和臨床藥師學(xué)組主任委員單位，中國藥理學(xué)會TDM 研究專業(yè)委員會第三屆青年委員會副主任委員單位，中國藥師協(xié)會TDM 藥師分會副主任委員單位，上海市藥理學(xué)會TDM 研究專業(yè)委員會副主任委員單位，我院先后參與制訂了2 個TDM 指南和4 個TDM 專家共識，包括《治療藥物監(jiān)測工作規(guī)范專家共識（2019 版）》[1]、《治療藥物監(jiān)測結(jié)果解讀專家共識》[2]、《色譜技術(shù)用于治療藥物監(jiān)測質(zhì)量保證的專家共識（2021 版）》[35]、《實體器官移植他克莫司個體化治療專家共識》[36]、《治療藥物監(jiān)測指南的制訂指南》[37]、《Medication therapy of highdose methotrexate: an evidence-based practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society》[38]。此外，我院藥師還參與編寫了3 部專著，分別是《精準(zhǔn)醫(yī)療與藥物個體化治療實操手冊》《治療藥物監(jiān)測臨床應(yīng)用手冊》和《腎臟移植手冊》。

7 結(jié)語

我院個體化藥物治療工作務(wù)實，求索創(chuàng)新，成果豐碩。基于TDM 平臺和技術(shù)，2019年至今，我院已連續(xù)承辦5 期“上海市醫(yī)院藥師TDM 崗位技能培訓(xùn)班”，為TDM 專崗藥師創(chuàng)造學(xué)習(xí)機(jī)會，為各醫(yī)療機(jī)構(gòu)個體化藥學(xué)服務(wù)工作的開展提供交流平臺。我院TDM相關(guān)臨床實踐、研究和專崗培訓(xùn)經(jīng)驗也得到了外省市同行的贊譽并被借鑒，正共同促進(jìn)我國臨床藥學(xué)的高質(zhì)量發(fā)展。