打造治療藥物監測平臺，支撐個體化藥物治療發展

王學彬 楊云云 高麗紅 張凌鵬 田涇 柴玉慧 高申 王卓

［1. 海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）藥劑科 上海 200433；2. 復旦大學藥學院生物藥物學系 上海 201203］

目前，我國醫院藥學正經歷轉型發展的重要歷史階段，藥學服務亟需轉型以實現高質量發展。國家衛生健康委員會等聯合印發的《關于加強醫療機構藥事管理促進合理用藥的意見》（國衛醫發〔2020〕2 號）和國家衛生健康委員會印發的《三級醫院評審標準（2020年版）》（國衛醫發〔2020〕26 號）均要求，進一步推進醫院藥學高質量發展，提升個體化藥學服務水平，促進合理用藥。中國藥理學會治療藥物監測（therapeutic drug monitoring,TDM）研究專業委員會等發布的《治療藥物監測工作規范專家共識（2019 版）》[1]和《治療藥物監測結果解讀專家共識》[2]也都提出，要規范基于TDM 的特殊群體如器官移植受者的個體化給藥工作。

個體化藥物治療是臨床合理用藥的核心問題，也是藥師參與臨床合理用藥的核心任務[3]。為實現個體化藥物治療，藥師必須具備相應的研究及應用能力[4]。為此，從20 世紀末起，我院藥劑科一直在致力于TDM 的臨床實踐與研究。實驗室自2011年起全面按照ISO17025 管理體系運行，2012年通過中國合格評定國家認可委員會的認可，標志著基本建立健全了質量控制體系，能確保個體化藥學服務的質量[5]。近年來，我院藥師深入臨床一線，根據個體化藥物治療的具體需求設置和調整常規TDM 項目，常規TDM 項目從原環孢素、他克莫司和萬古霉素3 項逐步增至環孢素、他克莫司、西羅莫司、霉酚酸、甲氨蝶呤、萬古霉素、丙戊酸鈉、地高辛等10 項，監測樣本數也從原每年500 余例次增至現年均約20 000余例次。此外，我院還逐步開展了免疫抑制劑、抗腫瘤藥物、心血管疾病用藥等限制類化學藥物個體化用藥基因檢測的服務項目。

自從我院藥劑科組建臨床藥師團隊后，該團隊還著力將個體化給藥的思想和專業理念逐步傳授于院內外的廣大臨床藥師，讓大家共同重視臨床藥物治療的各個環節并靈活應用個體化藥物治療專業技術。在此基礎上，我院藥劑科2012年獲批醫院“1255”學科特色提升項目，聚焦“醫院臨床藥學關鍵技術研究”主題，開展全方位更深入的個體化藥物治療技術研究與臨床實踐探索，為實施精細化藥學服務奠定了堅實的基礎。

1 TDM 新技術、新方法的研究與臨床應用

TDM 平臺是臨床藥師實施精細化藥學服務的重要保障和有力支撐，應根據臨床個體化藥物治療需求開發新的TDM 技術和方法。我院TDM 研究室先后建立了20余種開展個體化藥物治療所急需的藥物檢測方法，臨床藥師借助TDM 和個體化給藥技術開展器官移植受者和血液系統惡性腫瘤等患者的臨床藥學服務能力有了長足的進步[6-9]。

之前我國開展TDM 工作主要依賴進口試劑及其方法，成本高，患者和醫保負擔均比較重。對此，國內企業開發了熒光免疫層析測定、化學發光免疫測定、時間分辨熒光免疫測定（time-resolved fluoroimmunoassay,TRFIA）和膠乳增強免疫比濁測定（latex-enhanced immunoturbidimetry assay, LEITA）等免疫檢測方法的試劑盒[10-11]。我院也與有關實驗室合作，共同開發了全血環孢素濃度（TRFIA 法）和他克莫司濃度（LEITA 法）的免疫檢測方法[12-13]，并進行了試劑盒的臨床注冊試驗評價，幫助企業獲得了批準文號。

門冬酰胺酶是白血病患者常用的重要治療藥物[14]。然而，該藥存在某些患者治療無效和/或過敏、起初有效但后來產生耐受性等個體化給藥疑難問題。門冬酰胺酶治療白血病有效的主要作用機制是促使門冬酰胺水解為谷氨酰胺，從而抑制腫瘤細胞生長[15]。基于此機制，我院運用液質聯用技術建立了可同時測定藥效學指標血清門冬酰胺和谷氨酰胺濃度的方法，同時利用奈氏試劑建立了藥代動力學指標血清門冬酰胺酶的測定方法，結合藥代動力學/藥效學分析，能為白血病患者個體化藥物治療提供強有力的藥學技術支撐，所建立方法已獲國家發明專利授權（授權號：201410061791.9）。

此外，我院還運用液質聯用技術建立了甲氨蝶呤、伏立康唑、替考拉寧、美羅培南、達托霉素、替格瑞洛、奈瑪特韋/利托那韋、阿茲夫定等藥物體液樣品濃度的測定方法[16-17]，為開展個體化藥物治療及其影響因素的研究提供了基礎平臺。

2 個體化藥學服務模式的探索與臨床實踐

藥師開展藥學服務應堅持“臨床與科研并重”的發展理念，以個體化藥物治療為主要研究方向[18]。多年來，我院臨床藥師持續探索個體化藥學服務規范化建設與研究。2011年，針對門診TDM 患者，我院探索創建了“1+1”雙臨床藥師TDM 精細化藥學服務模式，注重TDM 結果的規范化解讀及異常結果的干預[19]。2015年起，面對明顯增長的移植群體及其精細化藥學服務需求，又構建了藥師端“長海TDM 信息平臺”，并建立了與其互聯的患者端“長海TDM 服務平臺”微信公眾號，搭建了一體化TDM 網絡門診和大數據管理平臺（圖1），輔助臨床藥師對患者進行長期動態監測和藥物治療管理，并由此積累了豐富的科研數據和資源。此外，我院還于2022年開設了“TDM 和個體化用藥咨詢”互聯網藥學門診，旨在打造“住院—門診—居家—互聯網”全程化藥學服務模式，助力開展個體化藥物治療及研究。

圖1 我院TDM網絡門診和大數據管理平臺

3 免疫抑制劑治療個體化給藥的臨床實踐與研究

我院器官移植中心能夠進行腎臟、心臟、肝臟、肺臟、胰腺等多種器官的移植術。據不完全統計，2008年至今，該中心已完成實體器官移植1 400 例左右，其中80%為腎移植受者。我院非常重視器官移植人群免疫抑制劑治療的個體化給藥問題。

1）部分腎移植受者因長期使用環孢素而出現牙齦增生、藥物性肝腎損害等嚴重不良反應或藥源性疾病，需將環孢素替換為他克莫司[6]。然而，臨床醫師難以精準把控這一換藥過程。為此，我院臨床藥師研究并制訂了基于患者CYP3A5多態性特征，將患者所用環孢素替換為他克莫司時他克莫司的個體化初始用藥劑量調整方案（圖2）[6,20]。

圖2 CYP3A5多態性對腎移植受者他克莫司初始用藥劑量的影響

2）五酯膠囊廣泛用于提升和維持移植患者的他克莫司血藥濃度。然而，如何精準把控五酯膠囊的使用尚未探明[21]。結合真實世界臨床數據，針對腎移植術后早期患者的研究顯示，與CYP3A5非表達者（*3/*3）相比，CYP3A5表達者（*1/*1和*1/*3）聯用五酯膠囊后他克莫司血藥濃度的提升效果更顯著，五酯膠囊的最大用藥劑量可至44.5 mg/d[22]。基于該研究結果等，我院建立了CYP3A5*3患者聯用五酯膠囊的他克莫司群體藥代動力學模型，用于精準給藥和降低藥費[23]。

另外，腎移植術后不良臨床結局與免疫抑制劑在靶部位外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMC）內的藥物濃度不達標關系密切[24]。目前，他克莫司TDM 測定的均是他克莫司的全血谷濃度，但該濃度與PBMC 內他克莫司濃度之間的相關性并不明確。測定PMBC 內他克莫司濃度可能更具有臨床價值，此觀點已得到最新的TDM 指南的推薦和相關研究的支持[25-28]，但尚未應用到臨床。對于上述科學問題，我院也在研究，且有課題已被列為國家自然科學基金面上項目（82173900）和上海申康醫院發展中心促進市級醫院臨床技能與臨床創新三年行動計劃重大臨床研究項目（SHDC2020CR4072）。

4 抗血小板藥物治療個體化給藥的臨床實踐與研究

氯吡格雷和替格瑞洛是臨床上常用的抗血栓藥物，其中氯吡格雷的代謝活化受到患者CYP2C19多態性的影響[29]。我院臨床藥師與心內科醫師協作開展了“基因多態性與氯吡格雷抵抗相關性分析”研究，發現對于血小板反應性高的患者，氯吡格雷抵抗與CYP2C19多態性的關聯性不佳，替格瑞洛的抗血栓效果優于氯吡格雷[30]。

上述研究還發現，對于中國人群，替格瑞洛的常規推薦劑量可能偏高，使患者出血風險增大。為此，我院臨床藥師又與臨床協作開展了“低劑量替格瑞洛在中國健康人群中的藥代動力學及血小板抑制率測定的研究”，證實中國人群使用半推薦劑量的替格瑞洛治療仍有效，且更安全[31-32]。該研究結論對中國人群使用替格瑞洛抗血栓治療和用藥安全具有重要的指導作用，已被《替格瑞洛臨床應用中國專家共識》[33]和《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》[34]所引用。

5 個體化藥物治療研究促進我院臨床藥學學科快速發展

至今，我院藥劑科根據臨床實踐與需求，已有10余項免疫抑制劑、抗菌藥物和免疫檢查點抑制劑等TDM與個體化給藥研究被列為國家自然科學基金面上項目、上海申康醫院發展中心促進市級醫院臨床技能與臨床創新三年行動計劃重大臨床研究項目、上海市“醫苑新星”青年醫學人才培養資助計劃項目等，并已發表論文30 余篇，獲得發明專利授權3 項，同時培養了臨床藥學專業研究生10 余名。基于前期臨床實踐與研究，我院先后獲得2015年度軍隊醫療成果獎三等獎（題目：藥師主導的個體化給藥技術研究及其臨床應用）和上海市藥學會2019年度上海藥學科技獎（應用類）二等獎（題目：基于個體化治療的藥學服務技能提升探索）。這些都彰顯了我院藥師個體化藥學服務的勝任力和影響力。

6 個體化藥物治療發展顯著提升我院臨床藥學學科影響力

作為軍隊臨床藥學重點專科單位，由于在個體化藥物治療方面取得了一定的成績，我院受邀參與了有關TDM 指南、工作規范、專家共識，以及中國醫院協會、上海市衛生健康委員會等組織的個體化藥學服務規范和團體標準的編寫工作。例如，2019年，上海市衛生健康委員會發布了《上海市藥事服務規范（試行）》，我院和上海長征醫院受邀共同執筆編寫了其中的《醫療機構臨床治療藥物監測服務規范（試行）》；2020年，受中國醫院協會的委托，我院又執筆編寫了《醫療機構藥事管理與藥學服務》團體標準分冊《臨床藥學服務 治療藥物監測》。

作為中國藥理學會TDM 研究專業委員會第一、二屆副秘書長和臨床藥師學組主任委員單位，中國藥理學會TDM 研究專業委員會第三屆青年委員會副主任委員單位，中國藥師協會TDM 藥師分會副主任委員單位，上海市藥理學會TDM 研究專業委員會副主任委員單位，我院先后參與制訂了2 個TDM 指南和4 個TDM 專家共識，包括《治療藥物監測工作規范專家共識（2019 版）》[1]、《治療藥物監測結果解讀專家共識》[2]、《色譜技術用于治療藥物監測質量保證的專家共識（2021 版）》[35]、《實體器官移植他克莫司個體化治療專家共識》[36]、《治療藥物監測指南的制訂指南》[37]、《Medication therapy of highdose methotrexate: an evidence-based practice guideline of the Division of Therapeutic Drug Monitoring, Chinese Pharmacological Society》[38]。此外，我院藥師還參與編寫了3 部專著，分別是《精準醫療與藥物個體化治療實操手冊》《治療藥物監測臨床應用手冊》和《腎臟移植手冊》。

7 結語

我院個體化藥物治療工作務實，求索創新，成果豐碩。基于TDM 平臺和技術，2019年至今，我院已連續承辦5 期“上海市醫院藥師TDM 崗位技能培訓班”，為TDM 專崗藥師創造學習機會，為各醫療機構個體化藥學服務工作的開展提供交流平臺。我院TDM相關臨床實踐、研究和專崗培訓經驗也得到了外省市同行的贊譽并被借鑒，正共同促進我國臨床藥學的高質量發展。