1例老年患者使用伏立康唑過程中血藥濃度較高的原因分析

徐萍 曹兆流

（南京市棲霞區醫院藥劑科 南京 210046）

近年來，各種免疫抑制或非免疫抑制人群中發生肺部曲霉病的病例并不少見。侵襲性肺曲霉病是一種較嚴重的真菌感染性疾病，其診斷和治療都比較困難，且其病死率非常高，可達到62%～85%[1]。治療藥物監測（therapeutical drug monitoring, TDM）在伏立康唑治療侵襲性肺曲霉病的治療中具有重要的指導意義，研究顯示，在侵襲性真菌感染的治療中，具有減少不良反應發生、提高治療反應的作用[2-4]。本文通過分析1 例老年患者在使用伏立康唑的過程中血藥濃度變化的可能因素，以期為臨床提供參考。

1 病史摘要

患者，男，87 歲，身高162 cm，體質量51 kg，因“反復咳痰喘30年，再發加重1 周”入院。患者1 周前受涼后出現陣發性咳嗽，咯出大量黃濃痰，自覺胸悶、氣喘，夜間氣喘加重，為進一步治療來我院就診。既往有2 型糖尿病病史，未規范治療，血糖控制不祥，此前職業為礦工。

入院后，門診給予胸部CT 檢查提示：左肺感染。急診生化檢查結果提示，血葡萄糖（glucose, GLU）：7.50 mmol/L（↑），Na+：130.00 mmol/L（↓），Cl-：90.00 mmol/L（↓）。急診血常規檢查提示，紅細胞計數（red blood cell count, RBC）：3.34×1012/L（↓），紅細胞比容（hematocrit, HCT）：35.40（↓），中性粒細胞百分數（neutrophilic granulocyte percentage, NE%）：79.90%（↑），C-反應蛋白（C-reactive protein, CRP）：25.20 mg/L（↑）。門診擬“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收治我院呼吸科。

2 治療過程

患者入院第1 天，初始抗感染治療方案為注射用頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉3 g，ivgtt，bid[湖北威爾曼制藥股份有限公司生產，規格：1.5 g（頭孢噻肟1.0 g 和舒巴坦0.5 g）]聯合鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g，ivgtt，qd[海南愛科制藥有限公司，規格：250 mL（莫西沙星0.4 g 與氯化鈉2.0 g）]，采用鹽酸氨溴索注射液進行化痰處理60 mg，ivgtt，qd（山東羅欣藥業集團有限公司生產，規格：2 mL ∶15 mg）。

入院第3 天，患者喘息癥狀較明顯，擬全身使用糖皮質激素，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg，ivgtt，qd（輝瑞制藥有限公司生產，規格：40 mg/支）。入院第4天，進行支氣管鏡檢查，送外院對灌洗液進行半乳甘露聚糖抗原檢測（galactomannan antigen test, GM 試驗）。入院第5 天，痰培養查到白假絲酵母，增加醫囑氟康唑氯化鈉注射液0.4 g，ivgtt，qd（Pfizer Manufacturing Belgium NV 生產，規格：0.1 g ∶50 mL）。GM 試驗結果為4.657，灌洗液培養提示：曲霉菌。臨床藥師建議停氟康唑，替換成注射用伏立康唑4 mg/kg（200 mg/次），ivgtt，bid（麗珠集團麗珠制藥廠生產，規格：0.1 g/支），未設負荷劑量。

入院第12 天，患者主訴下肢水腫，復查血生化，提示白蛋白（albumin, ALB）水平33.6 g/L，臨床藥師建議檢查伏立康唑血藥濃度，次日清晨抽血外送檢測伏立康唑谷濃度，同時增加呋塞米注射液20 mg，iv，qd（杭州民生藥業股份有限公司生產，規格：2 mL ∶20 mg）。入院第13 天，伏立康唑谷濃度為9.2 μg/mL（正常范圍：1.0 ～5.0 μg/mL），當日調整伏立康唑劑量為100 mg/次，ivgtt，bid。

入院第15 天，復查伏立康唑谷濃度為8.5 μg/mL，停用伏立康唑，并于入院第17 日恢復使用，調整劑量為50 mg/次，ivgtt，bid。入院第19 天，患者自覺恢復較好，并能下地行走，家屬要求出院，并拒絕復查血藥濃度，遂于當日出院。出院帶藥：伏立康唑片50 mg，po，bid（Pfizer Italia S.r.l.生產，規格：50 mg×10 片），并叮囑患者至正規三甲醫院復查血藥濃度。

3 伏立康唑血藥濃度變化的分析

3.1 CRP 變化對血藥濃度的影響

感染相關性生物標志物有多種，CRP 是臨床中常用的感染和炎癥指標，常作為炎癥急性期的非特異性指標，在疾病初發的6 ～8 h 開始升高，24 ～48 h 達到高峰，其升高的幅度與感染或炎癥的嚴重程度呈正相關[5]。

該老年患者在入院時，CRP 為25.20 mg/L，在入院后的第4 和第10 天分別降為5.8 mg/L 和5.0 mg/L（正常范圍：0 ～5.0 mg/L），在伏立康唑抗真菌治療后的第7 天，復查CRP 為34.4 mg/L。而炎癥指標CRP 與伏立康唑血藥濃度之間存在著一定的關聯性，有研究顯示，重度炎癥抑制伏立康唑的代謝，從而升高其谷濃度，因此會進一步增加不良反應的發生率，且其炎癥的嚴重程度與伏立康唑的血藥濃度呈正相關[6]。因此，該患者血藥濃度的升高，可能與患者CRP 升高有一定的關聯性。

3.2 利尿劑呋塞米對血藥濃度影響的分析

在重癥患者治療的過程中，并不能完全避免使用利尿劑，如患者液體入量較大或肝腎功能有損傷，便須使用利尿劑進行脫水以維持正常的生理機能。理論上，利尿劑起到脫水的作用，使血液濃縮，從而導致血藥濃度升高。然而有一項研究與理論分析的結果并不一致，其研究結果認為使用利尿劑呋塞米與伏立康唑的血藥濃度的變化無相關性[7]。但該研究的病例較少，使用呋塞米的劑量和療程也未做詳細介紹，仍有必要進一步研究兩者之間的具體關聯性。

3.3年齡及日劑量對血藥濃度的影響

伏立康唑說明書中對老年患者使用該藥未作出須調整的說明，因此可根據常規的劑量給予患者使用。然而，伏立康唑為肝臟代謝的藥物，而老年人的各項生理機能往往較成年人是下降的，代謝也是減慢的，理論上應當適當下調單次劑量。由此，給予該患者的初始劑量為4 mg/kg，bid，即未給予負荷劑量，直接采用維持劑量，按體質量配比200 mg/次，bid。

一項研究表明，日劑量相同的情況下，不同年齡層次的伏立康唑血藥濃度之間存在顯著差異：日劑量400mg、年齡≥70 歲的患者，平均谷濃度明顯高于日劑量400 mg、年齡＜70 歲的患者。同時，降低日劑量（300 mg/d），2 個年齡層次患者的血藥濃度都相應降低，且兩者相比血藥濃度仍有顯著差異[8]。

因此，從該研究結論來看，不同年齡層次的患者使用伏立康唑的血藥濃度確實可能存在差異；此外，在選擇藥物劑量時仍應考慮結合年齡進行適當調整。本研究中患者為老年人其常規劑量下導致血藥濃度超出治療范圍，與其年齡可能有直接關系，同時日劑量也是一個重要的影響因素。

3.4 ALB 指標變化對血藥濃度的影響

本研究患者入院時，其ALB 在正常范圍，在抗感染的過程中，復查其生化指標提示ALB 降低，其值為33.6 g/L，總蛋白（total protein, TP）為56.4 g/L，其余指標均在正常范圍內。

伏立康唑經肝臟代謝，該患者劑量為常規劑量未作下調，結合其年齡較大的背景，分析其ALB 下降可能與年齡及用藥有關。而ALB 降低與伏立康唑血藥濃度之間存在一定的關聯性，研究顯示，ALB 是影響伏立康唑谷濃度的獨立危險因素，ALB ＜35 g/L 的患者有效率明顯低于ALB ≥35 g/L 的患者，且不良反應發生率高于ALB ≥35 g/L 的患者，提示ALB、TP 與伏立康唑血藥濃度均呈負相關[9-11]。

4 總結

侵襲性肺曲霉病在臨床中并不少見，對于存在免疫缺陷的患者更容易罹患該種疾病，老年患者在治療的過程中需要考慮的因素更多，如年齡因素、肝腎功能、基礎疾病等。伏立康唑作為侵襲性肺曲霉菌感染的首選，在臨床中應用比較普遍，但在治療的過程中仍有值得注意的地方，如因其經肝臟細胞色素P450 酶代謝，其代謝酶CYP2C19 具有基因多態性[12]，中國人群CYP2C19 慢代謝型占15%左右[13]。對于基因型未知的患者存在血藥濃度不可預測的情況，而影響治療效果或增加不良反應發生的可能。

筆者通過梳理治療的各個細節分析后認為，本研究中患者血藥濃度較高的原因可能與其較高的CRP 水平、較低的ALB 水平、年齡較大等方面有直接關聯，患者因未檢測其基因型，故無法確定其是否因慢代謝而影響其血藥濃度。綜上，臨床在收治該類疾病的老年患者時，應當綜合考慮這些方面的危險因素，以期得到更好的治療效果并降低不良反應發生率。