口腔頜面部腫瘤放射性治療后下頜骨發生放射性骨壞死的危險因素研究

王恪鋼

（新鄉市中心醫院口腔科 河南新鄉 453000）

下頜骨放射性骨壞死（osteoradionecrosis, ORN）是口腔頜面部頭頸腫瘤進行放射治療后發生的嚴重、長期的并發癥。ORN 常以慢性壞死及感染為主要特征，臨床常表現為局部紅腫、疼痛、張口受限、吞咽困難、語言障礙、面部軟組織瘺管溢膿不愈、死骨暴露，嚴重者甚至病理性骨折[1]。ORN 的發病率范圍較大，文獻報道的發病率自2.0%至37.5%不等[2-3]。隨著醫療技術的發展以及學界對ORN 的認知和重視，針對ORN 患者的管理策略較前已有改善，但由于ORN 難以治愈，該病依然會對患者的生活造成較大的影響和負擔。本研究的主要目的是確定和評估影響ORN 發病的因素，為口腔頜面部腫瘤患者的放射治療方案優化提供思路，同時也為能輔助臨床識別ORN 高危患者，及早采取適當措施進行干預，從而避免ORN 的發生提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2020年8 月—2022年8 月期間就診于我院口腔頜面腫瘤科，接受并已完成放射治療的口腔頜面-頭頸腫瘤患者。共入組患者353 例，收集所有入組患者的臨床資料及隨訪信息。本研究經我院倫理委員會批準，已向患者告知本研究的詳細信息。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①年齡18 ～75 歲者；②符合口腔頜面-頭頸腫瘤診斷標準，且經病理學檢查證實為原發性口腔頜面-頭頸腫瘤者；③已完成放射治療者；④所有患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準：①合并免疫功能缺陷、自身免疫性疾病、心血管系統異常、中樞神經系統疾病等；②無法配合研究者；③存在研究者認為不宜參加本研究的其他因素者。

1.3 方法

收集患者的人口學資料（包括患者的年齡、性別），個人生活習慣（如吸煙史、累計吸煙時長、飲酒史），腫瘤相關情況（如原發腫瘤位置、腫瘤是否累及下頜骨、病理類型、腫瘤分期），放療相關情況（如放療部位、放療方式、放射劑量、放療次數），其他治療情況（如是否接受過放療前下頜骨手術、放療前下頜骨手術術式），全身系統性情況（如患有高血壓、高脂血癥、2 型糖尿病、骨質疏松）及用藥情況（如應用糖皮質激素、雙膦酸鹽類藥物）。

依據患者病史、臨床表現及影像學（口腔全景片、CT 或MRI）檢查結果，對下頜骨ORN 進行診斷。診斷的主要依據有以下幾方面：①有放射治療史；②存在骨質外露伴隨黏膜或皮膚損傷；③無骨質外露但影像學上存在骨質改變或破壞；④局部無腫瘤復發；⑤組織病理學發現ORN 的典型表現，例如骨破壞嚴重，層板骨結構模糊或斷裂，骨細胞大部分消失，形成死骨。

1.4 觀察指標

每3 個月對患者進行門診或電話隨訪。隨訪的主要終點為出現下頜骨ORN，并記錄從放療結束時起至出現ORN 的時間。對于未出現ORN 的患者，以最后一次患者隨訪時間為隨訪終點計算。若患者失訪，應在隨訪記錄中注明。對應隨訪信息按最后一次隨訪時間進行記錄。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0 軟件對數據進行統計分析。首先，對選擇出的21 項變量進行單因素分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 提示差異具有統計學意義。其次，采用多元Cox 比例風險回歸模型，分析下頜骨ORN 與可能的影響因素之間的關系，計算相應風險比（hazard ratio, HR）和95% 置 信 區 間（confidence interval, CI）。Cox 模型建立的變量選擇基于前文的單變量分析。只有在單因素分析中P＜0.20 的變量才會被納入多變量分析模型，以簡化模型，避免過度擬合。在Cox 回歸分析中，使用逐步向前似然比篩選法為多變量模型選擇協變量。在多變量模型中只保留了具有顯著性的協變量。統計學顯著性水平定為0.05。

2 結果

2.1 隨訪情況

本研究共納入患者353 例，共67 例（19.0%）患者在隨訪過程中出現下頜骨ORN，平均發病時間為放療結束后的（33.3±25.2）月；未出現ORN 的患者有286 例（81.0%），放療后平均隨訪時間為（43.3±26.8）月。

2.2 下頜骨放射性壞死與各項變量的相關性分析

在進行下頜骨放射性壞死的單因素相關性分析的21項變量中，共有14 項與下頜骨放射性壞死顯著相關（表1，P＜0.05），包括患者性別、吸煙史、累計吸煙時長、原發腫瘤位置、腫瘤累及下頜骨、病理類型、放療部位、放療方式、放射劑量、放療次數、放療前下頜骨手術、高血壓、高脂血癥和2 型糖尿病；其余7 項影響因素與下頜骨放射性壞死發生無明顯相關性（表1，P＞0.05），包括患者的飲酒史、腫瘤分期、放療前下頜骨手術術式、骨質疏松、應用糖皮質激素或雙膦酸鹽類藥物。

表1 下頜骨放射性壞死與各項變量的相關性分析

2.3 下頜骨放射性骨壞死與篩選因素的多元Cox 回歸分析

對單變量分析中P≤0.20 的變量進行下一步分析，共有17 個變量被納入Cox 分析模型。其中，累計吸煙時長、放療方式、放射劑量、放療前下頜骨手術術式、放療次數、腫瘤累及下頜骨、吸煙史、放療前下頜骨手術、2 型糖尿病等9 項篩選因素與下頜骨ORN 的發病呈顯著相關（表2，P＜0.05）；性別、高脂血癥、腫瘤病理類型、放療部位、應用糖皮質激素、高血壓、應用雙膦酸鹽類藥物、原發腫瘤位置等8 項篩選因素與下頜骨ORN發病的相關性不顯著（表2，P＞0.05）。

表2 下頜骨放射性骨壞死與篩選因素的多元Cox回歸分析

3 討論

本研究對接受過放射性治療的口腔頜面部腫瘤患者進行數據收集和分析后，發現吸煙（吸煙史、累計吸煙時長）、放療（方式、放射劑量、次數）、放療前下頜骨手術（手術史、術式）、腫瘤累及下頜骨及2 型糖尿病與下頜骨ORN 的發病密切相關。有吸煙史且吸煙累計時間越長，放射劑量越大、接受放療的次數越多，放療前接受下頜骨邊緣切除，腫瘤累及下頜骨，且患有2 型糖尿病的患者，ORN 的發病概率較高。

多項研究也表明，吸煙可增加下頜骨ORN 的發病風險[4-5]。吸煙可使牙齦下的菌群種類變多，通過改變齦下菌群的構成，從而使吸煙者的口腔衛生狀況較不吸煙者更差，增加了口腔疾病的發生概率[6]。接受了放射治療后的骨質對細菌的抵抗力下降[7]，而吸煙導致口腔內細菌增多，使得細菌從牙齦及口腔到達對下頜骨造成破壞，從而使ORN 發生的概率增加。

放射線是由放射性元素產生的高能射線，可使目標范圍內的細胞結構崩壞，使細胞無法自行復制或修復損傷。借助放射線的特點對腫瘤細胞進行照射，可抑制癌細胞的生長和增殖。在射線照射范圍內的正常細胞也因此無法正常生長，造成ORN[8]。同時，輻射效應具有累積性，因此患者接受的放射劑量越高、進行的放療次數越多越容易出現ORN[9-10]。本研究結果顯示，放射劑量與接受放療的次數均為ORN 的顯著相關變量（P＜0.05），與既往文獻報道一致。

放療前下頜骨手術與ORN 的發病相關[11-12]，且下頜骨邊緣切除更易導致下頜骨ORN[13]。這可能是由于邊緣切除術相對于其他術式，增加了組織瓣修復重建的步驟，更有利于組織血液循環的修復；同時，組織瓣修復重建可更多地遮蔽下頜骨，減少射線暴露，從而降低ORN 發病概率。

糖尿病也是增加ORN 的發病風險的因素之一[14]，據文獻報道，60.1%的ORN 患者同時存在糖尿病，且糖尿病是Ⅲ期放射性頜骨壞死（osteoradionecrosis of the jaw, ORNJ）的獨立預測因子[15]。這可能與糖尿病患者的傷口愈合延遲有關，由于糖尿病患者存在微循環障礙和紅細胞功能障礙，進而引起局部血供不足、組織缺氧、傷口愈合困難，最終導致ORNJ 風險提高[16]。

本研究是基于單一機構的研究，樣本量較小。這可能導致分析結果出現偏差，因此還需要通過多中心、大樣本量的臨床研究進一步驗證和確認影響口腔頜面部腫瘤放療后下頜骨ORN 的危險因素。同時，這些影響因素對ORN 產生影響的機制還有待進一步探索，以期為放療方案的優化提供指導，也為ORN 的預防和治療提供參考依據。