基于數據挖掘的張允嶺治療帕金森病用藥規律研究

劉紅喜，杜琬晴，梁曉 ，石靜資，魏競競 ，申偉 ，付國靜 ，劉悅 ，指導：張允嶺

1.北京中醫藥大學，北京 100029； 2.中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一種神經系統退行性疾病，常見于中老年人群，臨床表現以運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙等運動癥狀為主，同時伴隨自主神經功能障礙等非運動癥狀[1]。目前，我國65歲以上人群PD患病率為1.7%[2]，現有PD患者260萬例，預計2030年將有500萬例[3]。PD目前尚無根治藥物，隨著病程進展，易出現多種并發癥，降低患者生活質量，帶來社會與醫療負擔[4]。PD屬中醫學“顫證”“震顫”等范疇，研究顯示，中醫藥治療PD具有一定優勢[5-6]。張允嶺教授是中國中醫科學院西苑醫院主任醫師、岐黃學者、首都名中醫、第七批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，從事中醫腦病診療工作30余載，擅長診治神經內科常見病及疑難雜癥。本研究通過收集篩選張教授治療PD的門診病歷處方，基于數據挖掘方法，研究總結張教授治療PD的用藥規律和處方思路，為PD的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

選擇2017年9月—2020年12月張允嶺教授于中國中醫科學院西苑醫院腦病科專家門診及特需門診治療的PD患者處方。

1.2 處方篩選標準

1.2.1 納入標準

①治療PD的門診中藥處方；②門診病歷處方第一診斷為PD；③處方資料中PD患者診斷標準參照《中國帕金森病的診斷標準（2016版）》[7]；④中藥處方類型為中藥湯劑或顆粒劑；⑤多次復診者僅納入首診處方。

1.2.2 排除標準

①處方資料不完整；②合并治療其他系統嚴重疾病的處方，如惡性腫瘤、肌萎縮側索硬化、多系統萎縮、腦出血、急性腦梗死等。

1.3 數據規范

按照《中藥學》[8]及2020年版《中華人民共和國藥典》[9]對處方藥物名稱進行規范，如“懷牛膝”規范為“牛膝”，“生地”規范為“生地黃”等。

1.4 數據錄入

將符合篩選標準的中藥處方錄入Excel2019，雙人進行數據審核并規范數據，運用古今醫案云平臺進行數據導入，一人錄入，一人核對，確保數據導入無誤。

1.5 數據分析

運用古今醫案云平臺2.3.5數據挖掘板塊進行數據處理，對納入的中藥處方進行藥物情況分析，統計納入研究的藥味數、總頻次、藥物頻次；依據《中藥學》[8]及《中華人民共和國藥典》[9]對藥物性味歸經進行統計分析；通過方劑識別，設定相似度＞10%，分析常用方劑運用情況；通過病機要素統計，分析處方藥物對應病機要素；通過關聯分析，設置支持度≥0.50、置信度≥0.80、提升度＞1.0，篩選出具有代表性的藥物關聯；通過聚類分析，以分組距離＞11.5為界將其聚類分組，分析處方的用藥分類；通過多尺度的backbone復雜網絡算法，設定置信度≥0.6、邊權重≥160，篩選中藥核心組方。

2 結果

2.1 藥物納入情況

共納入符合標準的中藥處方278首，涉及169味中藥，藥物總頻次為5238。

2.2 藥物頻次統計

對處方組成藥物的使用頻次進行統計分析，發現使用頻率≥10%的中藥有45味，其中使用頻次居前10位分別為龜甲、黃芪、白芍、山萸肉、白術、肉蓯蓉、黃連、竹茹、枳實、川芎。見表1。

表1 278首張允嶺教授治療PD處方藥物（頻率≥10%）

2.3 性味歸經

對處方藥物進行分析，藥性以溫性最多，其次為平性、微寒、寒性、微溫；藥味以甘味最多，其次為苦味、辛味、酸味、咸味；藥物歸經以脾經最多，其次為肝經、肺經、腎經、心經、胃經。見表2～表4。

表2 278首張允嶺教授治療PD處方藥物藥性分布

表3 278首張允嶺教授治療PD處方藥物藥味分布

表4 278首張允嶺教授治療PD處方藥物歸經分布

2.4 方劑識別統計

對處方組成藥物中使用頻次居前20位的高頻中藥進行方劑識別統計分析，可分析出張教授臨床治療PD的處方思路。結合臨床實際處方情況，設定相似度＞10%，可獲得23首常用方劑，相似度居前10位為十全大補湯、虎潛丸、人參養榮湯、泰山磐石散、圣愈湯、三痹湯、當歸六黃湯、升陽益胃湯、八珍湯、清肝止淋湯。見表5。

表5 278首張允嶺教授治療PD處方方劑識別（相似度＞10%）

2.5 病機要素統計

對處方組成藥物的功效進行數據分析，依據藥證病機相應，以藥測證，以藥驗機，按照《中藥學》[8]及2020年版《中華人民共和國藥典》[9]對藥物功效的論述，結合具有高級職稱的2名中藥學專家與2名中醫臨床醫師對處方藥物的咨詢意見，對處方組成藥物的主治功效進行病機要素拆解，可初步得出PD的中醫病機要素。如熟地黃功效為補血養陰、填精益髓，則其對應PD病機要素為血虛、陰虛、精虧；肉蓯蓉功效為補腎助陽，則對應PD病機要素為陽虛；川芎功效為活血化瘀，則對應PD病機要素為瘀；黃連功效為清熱燥濕、瀉火解毒，則對應PD病機要素為濕、熱；法半夏功效為燥濕化痰，則對應PD病機要素為痰、濕等。最終統計分析發現，PD處方藥物對應病機要素居前10位者分別是陰虛、濕、精虧、痰、氣滯、陽虛、風、血虛、氣虛、瘀。見表6。

2.6 藥物關聯分析

對處方組成藥物進行關聯組合分析，查找處方藥物組成之間的頻繁模式、關聯、相關性或因果結構。其中支持度表示2種藥物同時出現的頻率，置信度表示一種藥物出現的前提下另外一種藥物出現的概率，提升度表示關聯規則中的2種藥物的相關性，提升度＞1.00且越高表明正相關性越高。本研究根據支持度，選取前15個具有代表性的高頻藥物組合，故設置支持度≥0.50、置信度≥0.80、提升度＞1.00，按共現度由高到低排序，高頻藥物組合有“龜甲→白芍”“山萸肉→龜甲”“山萸肉→白芍”“肉蓯蓉→龜甲”等，見表7。

表7 278首張允嶺教授治療PD處方專利藥物關聯組合（置信度≥0.80，支持度≥0.50）

2.7 藥物聚類分析

對使用頻次≥75的20味高頻中藥進行聚類分析。距離類型為歐式距離，表示多維空間的點點之間的幾何距離；聚類方法為最長距離法，表示類與類之間的距離為2個最遠樣品之間的距離。根據聚類結果，結合張教授臨證用藥實際情況，以分組距離＞11.5為界，將其聚為6類較為合適，可客觀反映張教授辨治PD用藥分類。第Ⅰ類：川芎、膽南星；第Ⅱ類：白術、肉蓯蓉、黃芪、龜甲、白芍、山萸肉；第Ⅲ類：牛膝、熟地黃、豆蔻；第Ⅳ類：枳實、厚樸；第Ⅴ類：竹茹、法半夏；第Ⅵ類：黃柏、太子參、肉桂、黃連、阿膠。見圖1。

圖1 278首張允嶺教授治療PD處方高頻藥物聚類分析

2.8 復雜網絡分析

多尺度的backbone網絡算法是一種基于統計模型的顯著邊發現方法，可抽取核心的處方網絡，留下在有權網絡中認為是重要的邊，而邊的節點便是核心處方組成藥物，依次相互連接，構建出一個立體三維的核心方藥組成。本研究結合臨床提取節點數居前7位的藥物組成核心處方網絡，故設定置信度≥0.60、邊權重≥160，可篩選出張教授治療PD的核心組方為：龜甲、山萸肉、白芍、黃芪、肉蓯蓉、白術、黃連。見表8。

表8 278首張允嶺教授治療PD處方復雜網絡分析（置信度≥0.60，邊權重≥160）

3 討論

3.1 藥物頻次分析

張教授治療PD的中藥處方涉及中藥169味，使用頻次前10位分別為龜甲、黃芪、白芍、山萸肉、白術、肉蓯蓉、黃連、竹茹、枳實、川芎。龜甲具有滋陰潛陽、益腎健骨、養血補心功效，《本草新編》言其“專補陰衰，善滋腎損，復足真元”。張教授認為，龜甲可緩解PD運動癥狀，其主治范疇與PD臨床癥狀契合緊密，在改善運動遲緩、肌強直等方面具有明顯作用，正如《神農本草經》言其“主四肢重弱”，《新修本草》言其“主大風緩急，四肢拘攣，或久癱緩不收攝，皆瘥”。黃芪溫陽益氣，補益虛損，增強脾氣，改善肌肉功能，《本草經集注》言其“補丈夫虛損，五勞羸瘦”，《本草正》言其“補元陽、充腠理、治勞傷、長肌肉”。研究顯示，黃芪有效成分黃芪甲苷、黃芪多糖等可通過多靶點、多途徑，發揮抑制神經炎癥、抗氧化、調節自噬、抗凋亡等作用，保護多巴胺能神經元，從而實現治療PD的目的[10-11]。白芍滋陰養血、平抑肝陽，可緩肝木風動，以治療肝風內擾，肢體震顫等癥，《本草征要》言“白芍斂肝之液，收肝之氣，而令氣不妄行也”，研究顯示白芍有效成分芍藥苷元、芍藥苷、β-谷甾醇等可作用于PD多個靶點，發揮治療作用[12]。山萸肉滋肝補腎、滋精養髓，可固本筑基，緩解PD本虛之根，如《本草征要》言其“益腎養肝，陰陽雙補”，《雷公炮制藥性解》言其“安五臟，壯元陽，固精髓”。白術有健脾益氣、祛濕化濁之功，《神農本草經》言其“味苦，溫，主風寒濕痹、死肌、痙”，肉蓯蓉有補腎助陽、潤腸通便之功，《本草經集注》言其“主治五勞七傷，補中，養五臟，益精氣”，張教授認為，兩者合用可健脾益腎，先后天同調，因脾主肌肉，腎主骨，而PD癥狀多與脾腎虧虛不足相關，故當加強調補脾腎。同時張教授認為，PD患者多伴有便秘等非運動癥狀，而大劑量白術與肉蓯蓉合用，可增強胃腸蠕動，潤腸通便。張教授在常規用藥中佐以黃連燥濕化濁解毒，竹茹清熱化痰、清心除煩，枳實理氣除痞、化痰消積，川芎活血化瘀、辛溫行氣，可有效針對PD標實病機，祛除痰濕瘀滯，調暢氣血，從而補而不滯，除邪扶正。

3.2 藥物屬性分析

張教授治療PD的處方藥物藥性以溫性為主，其次為平性、微寒等；藥味以甘味為主，其次為苦味、辛味。甘味及平、溫性多具有補益助養之功，苦、辛味及微寒多具有祛痰化濕活血祛邪之功，可見張教授論治PD注重藥物的協調配伍，扶正祛邪相互兼顧，反映出PD病機多虛實夾雜，本虛標實。藥物歸經以脾經、肝經、肺經、腎經為主，其次為心經、胃經、大腸經。張教授認為脾主四肢肌肉，為后天氣血之本，肝為風木之臟，為疏達氣血之樞，肺主百脈，為調理氣血津液之節，腎主骨生髓，為先天精血之根，均與PD發生發展緊密相關，而心為君主之官，主宰全身，PD功能失調亦多關聯心神。此外，PD患者胃腸功能紊亂，伴有便秘，此時牽涉胃腸，調理腸道也至關重要。可見PD論治與五臟六腑密切關聯，體現出中醫整體觀指導下的辨證論治，整體與局部緊密結合，靈活施策，如從肝腎虧虛論治PD[13-14]，從肝論治PD抑郁[15]，從脾論治PD自主神經功能紊亂[16]，從肺論治PD便秘[17]，從心脾論治PD失眠[18]，從心腎論治PD睡眠障礙[19]等。通過對高頻中藥進行方劑識別分析，獲得23首經常用方劑，方劑功效論治范圍涉及氣血不足、陰陽虧虛、痰濕瘀滯、肝風內動等，研究顯示相關方劑在PD的臨床治療與機制研究中確有療效，如八珍湯[20]、虎潛丸[21]、人參養榮湯[22]、左歸丸[23-24]、大補陰丸[25]、大柴胡湯[26]、三甲復脈湯[27]等。此外，藥物相應病機要素分析顯示，張教授治療PD多從陰虛、濕、精虧、痰、氣滯、陽虛、風、血虛、氣虛、瘀等證候要素論治，涉及病機虛實夾雜，論治以補虛扶正，祛邪化濁。同時，張教授認為，PD病機除辨別氣血精虧、痰瘀內阻、肝風內動外，應當注重濕邪為害對PD的影響[28]，辨析肝風、脾濕、腎寒在PD論治中的指導作用[29]，以有效辨治PD。

3.3 核心方藥分析

張教授治療PD中藥處方藥物核心藥對組合包括龜甲與白芍、山萸肉與龜甲、山萸肉與白芍、肉蓯蓉與龜甲、白術與肉蓯蓉、黃連與黃芪、阿膠與黃連等，體現出藥對組合功效為滋陰填精、健脾益腎、補肝益腎、益氣解毒、補腎化濁等。研究顯示，上述核心藥物組合對PD的治療具有多成分、多靶點、多途徑的作用優勢，如山萸肉、肉蓯蓉等可通過多巴胺能神經突觸、神經活性配體-受體、5-羥色胺能突觸等信號通路實現對PD的治療作用[30]。對PD中藥處方組成的高頻中藥進行聚類分析，可將其聚為6類。第Ⅰ類：川芎、膽南星以化瘀祛痰，治療痰瘀互結型PD；第Ⅱ類：白術、肉蓯蓉、黃芪、龜甲、白芍、山萸肉以健脾益腎、滋陰填精、益氣溫陽，治療脾腎不足、陰陽虧虛型PD；第Ⅲ類：牛膝、熟地黃、豆蔻以補腎填精、化濁通絡，治療精虧濁阻型PD；第Ⅳ類：枳實、厚樸以理氣化濕，治療氣滯濕阻型PD；第Ⅴ類：竹茹、法半夏以化痰祛濕，治療痰濕內阻型PD；第Ⅵ類：黃柏、太子參、肉桂、黃連、阿膠以益氣填精、滋陰化濁、交通心腎，治療氣陰不足、精虧濁阻、心腎不交型PD。此外，對處方組成的藥物進行復雜網絡分析，篩選出治療張教授治療PD的核心組方為：龜甲、山萸肉、白芍、黃芪、肉蓯蓉、白術、黃連。該方由7味高頻中藥組成，均為臨證治療PD的核心藥物，標本兼顧，補虛瀉實，緊密圍繞PD核心病機進行論治，以龜甲、山萸肉、白芍滋補肝腎、填精益髓、柔肝息風，以肉蓯蓉、白術、黃芪健脾益腎、益氣溫陽，以黃連燥濕化濁、瀉火解毒、祛邪護正。

4 結語

綜上所述，本研究對張允嶺教授治療PD的用藥規律進行分析，其治療PD注重補虛瀉實，標本兼治。今后將基于前期用藥規律挖掘，運用多元數據方法，擴大研究樣本，深入進行學術經驗訪談，同時開展核心處方的臨床與試驗研究，探討其現代科學內涵，為PD的臨床治療提供更加科學規范的名老中醫學術經驗指導。