2001—2021年青黛研究熱點及趨勢可視化分析

舒郁平 ，柳越冬 ，陶弘武

1.遼寧中醫藥大學研究生院，遼寧 沈陽 110000； 2.遼寧中醫藥大學附屬第三醫院，遼寧 沈陽 110032；3.遼寧中醫藥大學附屬第二醫院，遼寧 沈陽 110000

青黛始載于《開寶本草》，為爵床科植物馬藍Baphicacanthus cusia（Nees）Bremek.、蓼科植物蓼藍Polygonum tinctoriumAit.或十字花科植物菘藍Isatis indigoticaFort.的葉或莖葉經加工制得的干燥粉末、團塊或顆粒[1]。蓼藍分布于遼寧、陜西等地，馬藍分布于江蘇、福建，菘藍主產于新疆、陜西等地[2]。青黛性寒味咸，歸肝經，具有清熱解毒、涼血消斑、瀉火定驚等作用，主要用于治療溫病熱盛、瘡腫、丹毒、蛇蟲咬傷等，古時亦常用于染料、化妝品等。青黛的主要成分有靛玉紅、靛藍、異靛藍、色胺酮等[3]。現代研究表明，青黛具有解熱、調節免疫力、殺菌、抗腫瘤、抗炎等藥理作用[4-5]，用于潰瘍性結腸炎、銀屑病、急性早幼粒細胞白血病、橋本甲狀腺炎等療效顯著[6-7]。同時，隨著技術水平提升，其成分提取、藥理機制等方面近年也產出大量研究成果。因此，對相關文獻進行計量學分析有助于深入研究。

CiteSpace軟件系統是陳超美教授開發的一款可對文獻數據可視化分析的軟件，通過對文獻作者、機構、關鍵詞、基金等分析，能夠識別研究領域的研究熱點和前沿趨勢。本研究應用CiteSpace5.8.R3軟件對近年青黛研究相關文獻進行分析，并繪制可視化知識圖譜，分析青黛的研究熱點及趨勢，為相關研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及檢索策略

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、Web of Science核心集，檢索時間限定為2001年1月1日—2021年12月31日。CNKI檢索詞設定“主題=青黛（精確）”，選擇“醫藥衛生科技”及“農業科技”文獻類型，選擇“期刊論文及學位論文”；VIP檢索詞設定：“題名或關鍵詞=青黛（精確）”，選擇“醫藥衛生”及“農業科學”文獻類型；萬方數據檢索詞設定：“題名或關鍵詞=青黛（精確）”，選擇“期刊論文及學位論文”；Web of Science核心集檢索式設定：topic=Qingdai or Qing Dai or Indigo Naturalis。以“純文本”及“全記錄與引用的參考文獻”refworks格式導出。

1.2 文獻篩選標準

納入標準：①研究主題為青黛的文獻，包括青黛的藥理作用、成分研究、臨床應用等。

排除標準：①成果、會議論文、專利、廣告、科普等與主題不相關的文獻；②青黛研究的系統評價、Meta分析、綜述等非原始研究文獻；③無法獲得作者、年份、關鍵詞等信息不全的文獻；④重復發表僅保留1篇、撤回的文獻；⑤中文數據庫中的英文文獻。

1.3 數據規范

整合機構名稱，使用一級機構名稱，如“北京中醫藥大學東直門醫院皮膚科”規范為“北京中醫藥大學東直門醫院”；機構有曾用名的合并更新為現用名，如“湖南中醫學院第一附屬醫院”規范為“湖南中醫藥大學第一附屬醫院”；關鍵詞如“尋常性銀屑病”規范為“銀屑病”，“薄層色譜”規范為“薄層色譜法”等。

1.4 數據分析

中文文獻導入NoteExpress3.5.0.9054篩選后以download_00*.txt命名，英文文獻直接導入CiteSpace5.8.R3軟件進行格式轉換，Data項去重。2名研究者獨立進行文獻篩選并交叉核對，如有爭議則與第3名研究者討論決定。

采用GraphPad Prism 8.0.2軟件對導出數據繪圖。采用CiteSpace5.8.R3軟件對文獻數據進行分析，生成青黛研究可視化知識圖譜。作者、機構、關鍵詞共現分析設置時間分段（time slicing）為2001年1月—2021年12月，時間切片（years per slice）為1年；節點類型（node type）分別選擇author、institution、keyword，修剪方式為pathfinder、prunning sliced networks、pruning the merged network。設置閾值top N%為10、top N為50。通過LLR檢驗算法進行關鍵詞聚類分析，聚類標簽數值越小說明聚類規模越大。進行聚類時間線（timeline）分析，探討各聚類研究熱點隨時間變化情況。進行突現（burst）分析，通過關鍵詞突現強度（strength）判斷該領域研究趨勢。

CiteSpace5.8.R3由于版本問題，文件轉換方式導致機構分析存在冗余錯誤。本研究在作者分析后進行字段替換：將輸入文件download_00*.txt中的作者A1字段替換為其他字母，機構AD字段全部替換為A1字段。分析時選擇author，即為機構的可視化分析結果。圖譜中節點分別代表作者、機構和關鍵詞，節點圓圈大小代表頻次，各圓圈顏色深淺代表年份，寬度代表不同年份出現的頻次，節點間的連線表示共現頻次，粗細代表共現頻次高低。

2 結果

檢索得到文獻CNKI 1765篇，萬方數據1757篇，VIP 464篇、Web of Science核心集217篇，經篩選最終納入中文文獻2331篇、英文文獻186篇。

2.1 發文時間分布

發文時間分布見圖1。從2001年開始，青黛研究的發文量處于較高水平，每年100篇以上，在2011年達峰值（155篇），此后發文量略有波動，但總體呈穩定的趨勢，2018年以后發文量呈下降趨勢，2020年發文量較少，但2021年數量恢復至近100篇，呈小幅上升趨勢。提示該領域研究雖動態變化但整體熱度未減。通過發文量趨勢圖及目前中醫藥發展趨勢預測，今后青黛相關研究可能會得到更多的關注并進一步深入。Web of Science核心集檢索后納入符合標準的文獻186篇，英文文獻年發文量總體呈穩步上升趨勢，見圖1。2001—2005年無青黛英文文獻發表，2006年發表1篇，隨著我國科學技術水平的提高，世界范圍內對于中醫藥的認知及認可程度提升，2015年以后英文文獻的發文量出現快速增長，2018年達峰值，發文33篇，此后雖有下降，但總體來看，英文文獻對青黛的研究熱度呈上升趨勢。

表1 2001—2021年青黛研究中文文獻來源期刊（發文量≥20篇）

圖1 2001—2021年青黛研究文獻發文時間分布

2.2 作者

青黛研究中文文獻作者共現網絡有723個節點、554條連線，網絡密度為0.0021；英文文獻作者共現網絡有340個節點、749條連線，網絡密度為0.0124。見圖2。

圖2 2001—2021年青黛研究文獻作者共現網絡

中文文獻主要作者有楊明（24篇）、李元文（14篇）、韓麗（14篇）、杜立陽（13篇）、楊素清（12篇）及蔡玲玲（11篇）、張定堃（11篇）。由圖可知，楊明、韓麗與張定堃，杜立陽，李元文與蔡玲玲等形成3個規模較大的作者合作平臺。其中杜立陽在2002年開始青黛的研究工作，楊明在2004年開始，但后期發展迅速，并帶動韓麗、張定堃等研究者參與合作，該團隊發表青黛相關的研究文獻達49篇。

英文文獻主要作者有YINKU LIN（16篇）、YANNLII LEU（7篇）、JONGHWEI SU PANG（6篇）、MAKOTO NAGANUMA（6篇）、TAKANORI KANAI（6篇）、HIROFUMI MATSUI（5篇）。由圖可知，YINKU LIN和JONGHWEI SU PANG、YANNLII LEU、MAKOTO NAGANUMA和TAKANORI KANAI形成3個較大的作者合作網絡。YINKU LIN從2006年開始發表相關研究；YANNLII LEU從2009年開始發表相關研究，主要內容為青黛對銀屑病的治療；MAKOTO NAGANUMA及TAKANORI KANAI從2016年開始發表相關研究，主要內容是青黛對潰瘍性結腸炎的治療。這些研究團隊分別來自中國、日本等，說明中醫藥正向全球普及，在國際上得到越來越多的認可。

2.3 來源期刊

納入中文文獻來源于559種期刊，其中《陜西中醫》發文最多（53篇），其次為《中國民間療法》（44篇）、《中醫雜志》（42篇）、《中成藥》（32篇）、《時珍國醫國藥》（32篇）、《實用中醫藥雜志》（31篇）。發文量≥20篇的期刊見表1。

納入英文文獻來源于106種期刊，發文量排名前10位的期刊見表2。主要來源期刊有Journal of Ethnopharmacology（12篇），內容涉及青黛的成分提取、銀屑病的治療、抗血管生成、抗炎等方面。通過共被引分析可以發現，SHINYA SUGIMOTO發表的1項口服青黛對潰瘍性結腸炎患者的單中心開放前瞻性研究被引用最多[8]，其次是MAKOTO NAGANUMA、SHOICHIRO KAWAI，這些學者研究領域均針對潰瘍性結腸炎的治療，可見目前青黛治療潰瘍性結腸炎為該領域研究熱點。

表2 2001—2021年青黛研究英文文獻來源期刊（發文量≥3篇）

2.4 研究機構

中文文獻研究機構共現網絡有523個節點、245條連線，網絡密度為0.0017；英文文獻研究機構共現網絡有187個節點、337條連線，網絡密度為0.0183，見圖3。

圖3 2001—2021年青黛研究文獻研究機構共現網絡

中文文獻發文量＞10篇的研究機構有10個，主要集中在北京、上海、成都、沈陽等地。其中北京中醫藥大學東方醫院發文最多，其次是成都中醫藥大學、上海中醫藥大學附屬龍華醫院、北京中醫藥大學、中國醫科大學附屬第一醫院。北京和上海之間形成跨地域合作關系，其他地區僅形成地域內緊密聯系，如黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院與黑龍江中醫藥大學，成都中醫藥大學與四川大學等；發文量＞10篇、位于沈陽的中國醫科大學第一附屬醫院與遼寧中醫藥大學尚無連線，后續可加強地域內合作關系。

英文文獻發文量排名前10位的機構分別是長庚大學（25篇）、長庚紀念醫院（22篇）、成都中醫藥大學（7篇）、慶應義塾大學（6篇）、北京大學（6篇）、筑波大學（6篇）、北京中醫藥大學（6篇）、首都醫科大學（5篇）、中國醫科大學（5篇）、中國醫科大學附屬醫院（5篇）。這些機構主要分布在中國、日本，其中長庚大學及長庚紀念醫院發文總量達47篇（25.27%），是青黛研究的核心機構。

2.5 關鍵詞

2.5.1 共現分析

中文文獻關鍵詞共現網絡有740個節點、1330條連線，網絡密度為0.0033；英文文獻關鍵詞共現網絡有323個節點、1156條連線，網絡密度為 0.0186，見圖4。

圖4 2001—2021年青黛研究文獻關鍵詞共現網絡

中文文獻青黛研究主要集中在物質成分、疾病治療、相關方劑等方面。靛玉紅、靛藍是物質成分方面的研究熱點；銀屑病、潰瘍性結腸炎、口腔潰瘍、流行性腮腺炎、玫瑰糠疹、白血病等是疾病治療方面的研究熱點；青黛散、復方青黛丸及復方青黛膠囊是方劑方面的研究熱點；其他研究熱點還包括藥物的分析方法，如高效液相色譜法及薄層色譜法等。

英文文獻青黛研究主要集中在化學成分（indigo naturali、indirubin等）、疾病治療（ulcerative coliti、acute promyelocytic leukemia、inflammatory bowel disease、psoriasis等）、藥理作用相關實驗（activation、aryl hydrocarbon receptor、cell、in vitro、apoptosis、double blind、observer blind、differentiation等）方面。

2.5.2 聚類分析

中文文獻關鍵詞聚類網絡聚類模塊值Q=0.9089，平均輪廓值S=0.5896，提示聚類合理、可信度高；英文文獻關鍵詞聚類網絡Q=0.7250，S=0.9074，提示聚類合理、可信度高。見圖5。

圖5 2001—2021年青黛研究文獻關鍵詞聚類網絡

中文文獻關鍵詞形成25個有效聚類，根據標簽可將主要研究內容大致歸納為疾病的治療（#2、#3、#5、#7、#11、#18、#19、#23）、藥物及成分分析（#0、#1、#8、#9、#10、#12、#15、#16、#17、#20）、藥理機制研究（#6、#13、#22）、實驗技術研究（#4、#14、#21、#24）。

英文文獻關鍵詞形成14個有效聚類，根據標簽可將主要研究內容大致歸納為藥物成分（#0、#3、#7、#8、#9、#13）、藥理作用（#1、#6、#11、#12）、疾病治療（#2、#4、#5、#10）。

2.5.3 時間線分析

納入中文文獻關鍵詞聚類時間線見圖6。靛玉紅（#0）、青黛（#1）、潰瘍性結腸炎（#2）、尋常型銀屑病（#5）等所代表的研究領域時間跨度基本為2001—2021年，是青黛文獻研究的熱點領域。

圖6 2001—2021年青黛研究中文文獻關鍵詞聚類時間線

英文文獻關鍵詞聚類時間線見圖7。青黛水提取物（#0）研究時間跨度較大，藥理受益（#1）是僅次于成分研究的熱點，兩類研究均持續至今。青黛治療疾病研究主要集中在潰瘍性結腸炎（#4）和急性早幼粒細胞白血病（#5）方面，2013—2019年還涉及#11 active anticancer component（抗癌活性成分）方面，雖時間跨度不大，但提示學者對青黛治療疾病進行了多方面探索。

圖7 2001—2021年青黛研究英文文獻關鍵詞聚類時間線

2.5.4 突現分析

中文文獻關鍵詞突現分析見圖8。突現強度排名前5位的關鍵詞依次為“臨床療效”“潰瘍性結腸炎”“治療”“帶狀皰疹”“用藥規律”。2001—2021年研究熱點主要針對青黛及相關方劑對疾病的治療（帶狀皰疹、玫瑰糠疹、潰瘍性結腸炎等），2007年關鍵詞“高效液相色譜法”突現明顯，“潰瘍性結腸炎”在相關疾病研究中突現強度最高，提示青黛應用于潰瘍性結腸炎是目前研究熱點且將持續。

圖8 2001—2021年青黛研究中文文獻突現關鍵詞

英文文獻關鍵詞突現分析見圖9。突現強度排名前5位的關鍵詞依次為“efficacy”“Chinese herbal medicine”“inflammatory bowel disease”“differentiation”“therapy”。2006—2015年，研究主要圍繞青黛成分的提取（extract）及參與的細胞凋亡（apoptosis）和分化機制（differentiation）、與NF-κB蛋白作用（nf kappa b）、化療（chemotherapy）、雙盲試驗（double blind）等；2016—2021年，主要圍繞青黛的功效（efficacy）、治療的疾病如炎癥性腸病（inflammatory bowel disease）、反式維甲酸抗纖維化（trans retinoic acid）及其參與的增殖（proliferation）、機制（mechanism）、三氧化物（trioxide）等。

圖9 2001—2021年青黛研究英文文獻突現關鍵詞

3 討論

本研究采用可視化分析軟件，從發文量、作者、來源期刊、研究機構、關鍵詞等方面分析青黛研究概況、主要研究內容、熱點和趨勢。

關于青黛研究的文獻發文量總體處于上升趨勢，中文文獻遠多于英文文獻。Web of Science核心集自2006年開始有青黛的相關研究，2010年以前增長趨勢緩慢，2011年后出現明顯增長，說明國際上對青黛的認可度提升。

中文文獻形成楊明、韓麗與張定堃，杜立陽，李元文與蔡玲玲等3個規模較大的研究團隊。楊明、韓麗與張定堃團隊主要研究青黛的制備提純、成分提取、藥理藥效作用[9-11]；杜立陽團隊主要研究青黛顆粒、復方青黛顆粒對潰瘍性結腸炎的治療作用，表明青黛具有抗炎、抗氧化、調節免疫的功效[12-13]；李元文團隊主要研究青黛對銀屑病、濕疹、神經性皮炎等的治療作用，發現青黛能夠改善上述疾病的癥狀，具有調控大鼠角質細胞和淋巴細胞凋亡系統的作用[14-15]。Web of Science核心集中，YINKU LIN和YANNLII LEU團隊致力于青黛對于銀屑病的治療，發現青黛中的天然靛藍提取物及其衍生物能增加人角質形成細胞和銀屑病皮損中claudin-1表達和緊密連接功能，且在銀屑病治療過程中能夠發揮抗菌及抗氧化的作用[16-17]。MAKOTO NAGANUMA及TAKANORI KANAI研究發現，青黛口服治療潰瘍性結腸炎，可顯著改善臨床和內窺鏡評分、C反應蛋白水平和糞便隱血情況，且青黛口服劑量不同與不良事件如肺動脈高壓（PAH）具有相關性[18-19]。從本研究結果來看，青黛研究已形成核心作者團隊，今后不同地區的核心作者可加強合作，共同進行青黛的深入研究。

納入中文文獻來源期刊中高質量期刊占一定比例，但部分文獻質量偏低，納入英文文獻整體文章質量較高。在發文機構方面，大學及其附屬醫院是主體，并且存在跨省份的合作關系，但是從英文文獻中未發現跨國的合作關系，建議今后加強跨國合作。

中文文獻關鍵詞“靛玉紅”“靛藍”“銀屑病”“潰瘍性結腸炎”“口腔潰瘍”“流行性腮腺炎”“玫瑰糠疹”“白血病”“青黛散”“復方青黛丸”“復方青黛膠囊”“高效液相色譜法”“薄層色譜法”是重要的高頻關鍵詞，結合關鍵詞聚類標簽，可知青黛研究主要涵蓋疾病的治療、藥物及成分分析、藥理機制研究及實驗技術研究，從時間線圖可以看出，這4類研究始終處于較高的熱度。英文文獻重要關鍵詞有“indigo naturali”“ulcerative coliti”“efficacy”“expression”“indirubin”“qing dai”“activation”“aryl hydrocarbon receptor”“apoptosis”“cell”“in vitro”“double blind”等，主要集中在化學成分、疾病治療、藥理作用相關實驗。對比來看，中文文獻的研究內容更為全面，側重于對各種疾病的治療作用，體現中藥多靶向的治療特點，另外對物質提純實驗技術也有所偏重。納入英文文獻雖數量較少，但研究更深入，主要圍繞潰瘍性結腸炎及銀屑病的治療，對于青黛臨床觀察及藥理藥效作用有深入研究。總體來說，中文文獻研究橫向性更廣，英文文獻研究縱向性更深。

關鍵詞突現分析發現，中英文文獻在早期研究熱點中都處于疾病及物質提純方面。今后青黛中文文獻的研究趨勢應更多探索藥理作用、細胞機制，如凋亡、增殖、鐵死亡等，加深縱向性發展；中藥具有多靶向治療疾病的特點，英文文獻僅對潰瘍性結腸炎及銀屑病有深入研究，形成核心團隊，青黛對急性早幼粒細胞白血病具有明確療效，英文文獻可拓寬研究的橫向性，發表更多青黛治療疾病的相關成果，促進青黛的臨床應用。

青黛的有效成分主要是靛藍和靛玉紅，是青黛發揮作用的主要成分。從以上結果可知，青黛研究范圍廣，主要應用于抗炎、抗菌、抗腫瘤等方面，還參與細胞凋亡、增殖、分化等多個細胞過程，也存在一定的不良反應。多項研究表明，紫外分光光度法、高效液相色譜法、反向-高效液相色譜法等方法可測定靛玉紅的含量[20]，青黛在治療潰瘍性結腸炎中，可通過降低轉化生長因子-β1水平，下調髓過氧化物酶、磷酸肌醇-3-激酶、磷酸化蛋白激酶表達水平，上調腸三葉因子mRNA表達，提高堿性成纖維細胞生長因子mRNA，從而發揮抗炎作用[21-22]；并且通過調控TGF-β/Smad信號通路促進結腸黏膜修復[23]。青黛治療銀屑病可降低血清白細胞介素（IL）-17、血管內皮生長因子、IL-6、IL-8、IL-2、干擾素-γ、IL-18等水平，減輕炎癥反應，調節免疫功能[24-25]。青黛可能通過調控細胞凋亡與增殖等生物學過程治療急性早幼粒細胞白血病，并且能夠減輕化療藥物的毒副作用[26]。從目前的研究結果來看，青黛在潰瘍性結腸炎、銀屑病、急性早幼粒細胞白血病治療中的研究是目前熱點及趨勢。

本研究對2001—2021年中英文文獻中青黛研究進行可視化分析，圖譜化展示青黛研究的方向、熱點及趨勢。青黛研究近年發展迅速，從藥物培育、成分提取、疾病治療、藥理藥效機制等全面開展，但存在以下問題：①核心作者團隊間交流合作較少，跨域的研究機構亦缺乏交流，而且存在資源分配不均現象，高產文獻機構以大學和附屬醫院為主，基層醫療參與積極性不夠；②中文文獻的研究深度不夠，文獻質量參差不齊；③中文文獻核心作者團隊未能在國際形成影響力，在國際有影響力期刊發文偏少；④青黛英文文獻治療疾病種類偏少，廣度不夠；⑤青黛臨床試驗的長期隨訪結果研究較少，對藥物的長期安全性評估較少；⑥目前對青黛有效成分研究以靛藍、靛玉紅為主，其他成分如松藍苷B、色氨酮、青黛酮研究較少。通過對文獻可視化分析，可知目前青黛研究的熱點主要集中在潰瘍性結腸炎、銀屑病、急性早幼粒細胞白血病等方面，今后應基于青黛抗炎、抗菌、抗腫瘤作用，加強藥理藥效基礎機制和臨床試驗研究力度。