2003—2022年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究熱點(diǎn)及趨勢可視化分析

廖倩 ，李新龍 ，黃祥輝 ，張根明

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700； 2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350000

帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)常見病，據(jù)估計(jì)，我國帕金森病患者呈現(xiàn)年輕化趨勢[1]，可能在2030年增至494萬人[2]。帕金森病以震顫、運(yùn)動遲緩和肌強(qiáng)直等運(yùn)動癥狀及其他非運(yùn)動癥狀為臨床特征，其診療涉及神經(jīng)科、心理科、康復(fù)科和針灸科等多學(xué)科內(nèi)容[3]。中醫(yī)藥治療帕金森病臨床療效顯著[4]，在病因病機(jī)、療效作用和發(fā)病機(jī)制等方面已開展大量研究并取得諸多成果。為進(jìn)一步了解該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及趨勢，本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)及知識圖譜可視化軟件分析近年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究文獻(xiàn)，為相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知識資源總庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data）、維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed），以“中醫(yī)/中藥/中醫(yī)藥/中藥提取物/針灸”+“帕金森病/震顫麻痹/原發(fā)性帕金森病”等為主題詞對文獻(xiàn)的篇名、關(guān)鍵詞和摘要進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間范圍為2003年1月1日—2022年3月15日。檢索日期為2022年5月3日。

以CNKI為例，檢索式如下：(SU %= ( 中醫(yī)+中藥+中醫(yī)藥+中西醫(yī)+中草藥+中藥提取物+中草藥提取物+針灸+針刺) OR TKA = (中醫(yī)+中藥+中醫(yī)藥+中西醫(yī)+中草藥+中藥提取物+中草藥提取物+針灸+針刺) ) and SU %= (帕金森病+帕金森氏病+震顫麻痹+原發(fā)性帕金森病+自發(fā)性帕金森病)。語言限定為中文，文獻(xiàn)類型選擇期刊論文。

1.2 文獻(xiàn)篩選

采用NoteExpress3.6.0.9155軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行去重，并閱讀題名、期刊名、摘要進(jìn)一步篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：①帕金森病中醫(yī)藥相關(guān)文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)類型包括實(shí)驗(yàn)研究、臨床療效觀察、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病案報(bào)道等；③題錄信息完整的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：會議論文、聲明、人物專訪、新聞報(bào)紙、診療規(guī)范、養(yǎng)生科普、綜述、系統(tǒng)評價(jià)、Meta分析、文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)類文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

來源期刊名稱預(yù)處理：將期刊曾用名規(guī)范為現(xiàn)用名，如《中醫(yī)藥學(xué)刊》規(guī)范為《中華中醫(yī)藥學(xué)刊》，《湖北中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》規(guī)范為《湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)》。

關(guān)鍵詞預(yù)處理[5]：①拆分。進(jìn)行最小完整意義拆分，保留具有實(shí)際意義的最小完整詞匯，如“辨證施護(hù)”拆分為辨證論治、護(hù)理。②剔除。剔除與檢索策略相關(guān)的關(guān)鍵詞、部分通用表述或無特定含義的關(guān)鍵詞及實(shí)驗(yàn)動物相關(guān)詞匯，如“帕金森病”“中醫(yī)藥”“作用機(jī)制”“大鼠”等關(guān)鍵詞。③統(tǒng)一。參考相關(guān)教材及指南對證型、治法、方藥等關(guān)鍵詞進(jìn)行統(tǒng)一，如將“不寐”“帕金森病失眠”統(tǒng)一為“睡眠障礙”，“針灸療法”“針刺”“針灸治療”統(tǒng)一為“針灸”，“電針療法”“電針治療”統(tǒng)一為“電針”，“肝腎虧虛”“肝腎陰虛”統(tǒng)一為“肝腎不足”。④合并。將該領(lǐng)域的具體分子物質(zhì)統(tǒng)一為上級概念，如“IL-6”“IL-1β”統(tǒng)一為“炎癥因子”，將具體的信號通路分子合并為“信號通路”。以上關(guān)鍵詞數(shù)據(jù)處理均通過VOSviewer軟件的thesaurus_terms.txt文件和CiteSpace的軟件alias、exclusion文件中編輯代碼完成。

1.4 數(shù)據(jù)分析

將篩選后的題錄數(shù)據(jù)導(dǎo)出為VOSviewer1.6.18和CiteSpace5.8.R3軟件可識別的格式。利用VOSviewer1.6.18軟件構(gòu)建作者合作網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)普賴斯定律[6]：N=0.749確定核心作者發(fā)文量，Mmax表示最高產(chǎn)作者的發(fā)文數(shù)量，發(fā)文量超過N的作者為核心作者，分析類型（Type of analysis）選擇作者合作（Co-authorship、Authors），設(shè)置作者發(fā)文閾值為N。利用VOSviewer1.6.18構(gòu)建關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，分析類型（Type of analysis）選擇關(guān)鍵詞共現(xiàn)（Co-occurrence、Keywords），設(shè)置關(guān)鍵詞出現(xiàn)最小頻次為5；對納入的關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，聚類分辨率設(shè)置為1.0，最小聚類大小設(shè)置為24，合并小的聚類；在此基礎(chǔ)上構(gòu)建時(shí)間疊加網(wǎng)絡(luò)。利用CiteSpace5.8.R3軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)分析，設(shè)置時(shí)間分區(qū)（Time slicing）為2003年1月—2022年3月，時(shí)間切片（Years Per Slice）為1，節(jié)點(diǎn)類型（Node Types）為Keywords，修剪方式（Pruning）為Pruning sliced networks法。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文時(shí)間分布

共檢索到文獻(xiàn)7737篇，其中CNKI 2100篇，Wanfang Data 2063篇，VIP 1900篇，SinoMed 1674篇，經(jīng)NoteExpress軟件與人工剔重及篩選后共納入2270篇文獻(xiàn)。發(fā)文時(shí)間分布見圖1，發(fā)文量總體呈波動增長趨勢。2022年截至3月15日發(fā)文47篇，根據(jù)發(fā)文趨勢，估計(jì)2022年發(fā)文量約188篇。

圖1 2003—2022年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究文獻(xiàn)發(fā)文時(shí)間分布

2.2 核心作者

納入文獻(xiàn)涉及作者4972位。根據(jù)普賴斯定律計(jì)算得N=5.95≈6，發(fā)文量≥6篇者共160位，發(fā)文量前5位作者為何建成（63篇）、馬駿（49篇）、雒曉東（39篇）、楊明會（39篇）、袁燦興（34篇）。利用VOSviewer繪制核心作者合作網(wǎng)絡(luò)，見圖2。可以看出，該領(lǐng)域形成以何建成、馬駿、雒曉東、楊明會等為學(xué)術(shù)帶頭人的科研團(tuán)隊(duì)。

圖2 2003—2022年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究文獻(xiàn)作者共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（發(fā)文量≥6篇）

2.3 來源期刊

涉及期刊400種，發(fā)文量前10位來源期刊見表1。

表1 2003—2022年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究文獻(xiàn)來源期刊（前10位）

發(fā)文量前10位的來源期刊共刊載410篇論文，占18.06%，其中《中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志》發(fā)文最多（55篇）。

2.4 關(guān)鍵詞

納入文獻(xiàn)共包含2536個(gè)關(guān)鍵詞，出現(xiàn)頻次前10位的關(guān)鍵詞包括針灸（256次，10.09%）、抑郁（127次，5.01%）、電針（108次，4.26%）、細(xì)胞凋亡（106次，4.18%）、便秘（90次，3.55%）、氧化應(yīng)激（87次，3.43%）、睡眠障礙（86次，3.39%）、臨證經(jīng)驗(yàn)（85次，3.35%）、肝腎不足（77次，3.04%）、TH（酪氨酸羥化酶）（75次，2.96%）。對頻次≥5的關(guān)鍵詞構(gòu)建共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)，見圖3。

圖3 2003—2022年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類網(wǎng)絡(luò)（頻次≥5）

納入關(guān)鍵詞形成4個(gè)聚類，每個(gè)聚類由24～49個(gè)節(jié)點(diǎn)組成。聚類#1以“細(xì)胞凋亡”為核心關(guān)鍵詞，主要涉及氧化應(yīng)激、酪氨酸羥化酶、行為學(xué)、神經(jīng)保護(hù)、信號通路、炎癥因子、線粒體、黑質(zhì)、α-突觸核蛋白等方面；聚類#2以“便秘”為核心關(guān)鍵詞，主要涉及肝腎不足、護(hù)理、睡眠障礙、臨證經(jīng)驗(yàn)、滋補(bǔ)肝腎等方面；聚類#3以“針灸”為核心關(guān)鍵詞，主要涉及抑郁、認(rèn)知障礙、吞咽障礙、運(yùn)動功能、生活質(zhì)量等方面；聚類#4以“電針”為核心主關(guān)鍵詞，主要涉及頭針、針?biāo)幉⒂谩⒀装Y、紋狀體、百會、太沖等方面。

對關(guān)鍵詞構(gòu)建時(shí)間疊加視圖，見圖4。關(guān)鍵詞出現(xiàn)時(shí)間由關(guān)鍵詞所屬文獻(xiàn)年份的平均值確定。由圖可知，一氧化氮、三七總皂苷、頭針、Bcl-2為2012年以前的研究熱點(diǎn)；自噬、信號通路、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、腸道菌群、α-突觸核蛋白、微小RNA為2018年以后的研究前沿。

圖4 2003—2022年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)時(shí)間網(wǎng)絡(luò)（頻次≥5）

利用CiteSpace對關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)分析，共發(fā)現(xiàn)20個(gè)突現(xiàn)詞，見圖5。其中以針?biāo)幉⒂猛滑F(xiàn)強(qiáng)度最高，從2013年持續(xù)至2016年。頭針、紋狀體、行為學(xué)、細(xì)胞凋亡、茶多酚、電針、一氧化氮、黑質(zhì)、白藜蘆醇為2012年以前的突現(xiàn)詞；護(hù)理、針?biāo)幉⒂谩⑴R證經(jīng)驗(yàn)、葛根素為2012—2018年的突現(xiàn)詞；睡眠障礙、腸道菌群等為2018年以后的突現(xiàn)詞。

圖5 2003—2022年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究文獻(xiàn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

VOSviewer軟件提供網(wǎng)絡(luò)可視化、疊加可視化及密度可視化3種模式，且具有縮放、滾動和搜索的功能，便于詳查圖譜某區(qū)域，對于處理數(shù)據(jù)量較大圖譜有顯著優(yōu)勢[7]。CiteSpace軟件突變詞探測功能可直觀呈現(xiàn)主題詞的時(shí)間演變規(guī)律[8]。本研究結(jié)合2款軟件優(yōu)勢，對近年中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病研究文獻(xiàn)進(jìn)行梳理。

該領(lǐng)域發(fā)文量總體呈上升趨勢，表明中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病相關(guān)研究已具有一定熱度，仍處于不斷探索中，發(fā)展前景廣闊。文獻(xiàn)主要發(fā)表在中醫(yī)領(lǐng)域高水平期刊，其中《中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志》《中醫(yī)雜志》《遼寧中醫(yī)雜志》是發(fā)文量前3位的來源期刊，其刊載文獻(xiàn)側(cè)重于帕金森病相關(guān)的藥理學(xué)及臨床試驗(yàn)研究，重點(diǎn)關(guān)注凋亡、氧化應(yīng)激、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、自噬等內(nèi)容。說明這些主題是該領(lǐng)域期刊主要報(bào)道方向，對今后研究選題具有較高的參考價(jià)值，可能受到更多學(xué)者的關(guān)注。目前中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病領(lǐng)域已形成穩(wěn)定的研究團(tuán)隊(duì)，但團(tuán)隊(duì)間連接較少，僅楊明會團(tuán)隊(duì)與雒曉東團(tuán)隊(duì)、馬駿團(tuán)隊(duì)與趙楊團(tuán)隊(duì)間存在相對較多連線，其他團(tuán)隊(duì)多構(gòu)成單獨(dú)聚類，暫時(shí)還未形成緊密的網(wǎng)絡(luò)連接。最高發(fā)文量核心作者何建成團(tuán)隊(duì)對帕金森病的研究較為全面，自2019年開始研究復(fù)方地黃方和復(fù)方地黃顆粒的作用靶點(diǎn)，關(guān)注Wnt/β-catenin信號通路[9]及中醫(yī)證候量表的信度與效度評價(jià)[10]，該團(tuán)隊(duì)還提出分階段辨治帕金森病的觀點(diǎn)，認(rèn)為該病初期以肝腎陰虛、虛風(fēng)內(nèi)動為主，中期為氣陰兩虛，晚期以陰陽兩虛、痰瘀毒互結(jié)為主[11]。馬駿團(tuán)隊(duì)致力于電針相關(guān)研究，闡釋電針通過多靶點(diǎn)、多途徑治療帕金森病的效應(yīng)機(jī)制[12-13]。楊明會團(tuán)隊(duì)較早提出腎虛血瘀是本病的基本病機(jī)，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎活血法的運(yùn)用[14]，并圍繞補(bǔ)腎活血飲和補(bǔ)腎活血顆粒開展大量臨床觀察及動物實(shí)驗(yàn)[15]，對補(bǔ)腎活血法的有效性及具體分子機(jī)制進(jìn)行驗(yàn)證。由于核心團(tuán)隊(duì)的研究方向各有側(cè)重，加上地域限制，團(tuán)隊(duì)間學(xué)術(shù)交流尚不足，缺乏廣泛的大規(guī)模合作。

從關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)可知，針灸、電針、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、信號通路、抑郁、臨證經(jīng)驗(yàn)等關(guān)鍵詞的節(jié)點(diǎn)最為突出，提示針灸治療、作用機(jī)制、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。針灸在國際范圍內(nèi)已被廣泛地運(yùn)用于治療包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。一項(xiàng)針灸治療帕金森病的系統(tǒng)評價(jià)顯示，針灸能顯著改善運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)[16]。研究表明，電針可顯著減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白在黑質(zhì)區(qū)的表達(dá)，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元[17]。不同方法針灸均可提高黑質(zhì)合成多巴胺的功能，減少細(xì)胞凋亡，上調(diào)酪氨酸羥化酶表達(dá)，其中以頭針+電針效果最為明顯[18]。

關(guān)鍵詞時(shí)間疊加視圖和突現(xiàn)分析視圖體現(xiàn)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)演變及研究趨勢。機(jī)制方面，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對作用機(jī)制的研究較前期更為深入，炎癥因子、自噬、微小RNA、α-突觸核蛋白、信號通路和腸道菌群相關(guān)研究逐漸成為熱點(diǎn)和前沿。研究主題方面，逐漸重視臨證經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是近年來新興的研究方式。證型方面，有研究者認(rèn)為α-突觸核蛋白對多巴胺神經(jīng)元的毒性作用類似于中醫(yī)“毒邪”之頑固難愈，α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥與熱毒致病相似[19]，今后從毒邪論治帕金森病可能受到更多關(guān)注。治療重點(diǎn)方面，從關(guān)注患者的運(yùn)動癥狀逐漸趨于關(guān)注患者的非運(yùn)動癥狀，包括精神心理狀態(tài)、睡眠質(zhì)量、認(rèn)知功能和自主神經(jīng)癥狀。本病非運(yùn)動癥狀常伴隨疾病整個(gè)病程，也可早于運(yùn)動癥狀之前出現(xiàn)[20]，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前已經(jīng)成為臨床治療的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。中醫(yī)藥以其特有的辨證體系，在改善睡眠、穩(wěn)定情緒、提高認(rèn)知方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，該領(lǐng)域現(xiàn)已廣泛開展動物實(shí)驗(yàn)、療效觀察、系統(tǒng)評價(jià)和經(jīng)驗(yàn)傳承等多種形式的研究，仍有深入挖掘的空間。中藥有效成分方面，學(xué)者對中藥單體開展大量實(shí)驗(yàn)研究，說明正在對帕金森病的新藥研發(fā)進(jìn)行努力探索。研究的中藥單體以三七總皂苷、紅景天苷、黃芪甲苷、姜黃素、蟲草素和松果菊苷為代表。有研究提示，三七總皂苷能透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，降低天冬氨酸和谷氨酸濃度，增加甘氨酸、牛磺酸和γ-氨基丁酸濃度，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[21]；有研究者將三七總皂苷制備成水包油型微乳，可改善三七總皂苷口服易受胃腸道環(huán)境破壞而影響吸收等問題[22]。提高中藥腦內(nèi)生物利用度和新型給藥系統(tǒng)的相關(guān)研究或可成為研究趨勢。

本研究利用VOSviewer和CiteSpace對中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病領(lǐng)域的研究概況、熱點(diǎn)演變及趨勢進(jìn)行分析。針對目前研究情況，提出以下建議：①積極開展團(tuán)隊(duì)間的合作，提倡多學(xué)科、多機(jī)構(gòu)及跨地域合作，鼓勵進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究；②加強(qiáng)對早期帕金森病的研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥“未病先防，既病防變”的治療理念，同時(shí)發(fā)揮中醫(yī)藥的增效減毒作用，延長藥物的有效期，延遲藥物加量，降低運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率，努力提高患者的生活質(zhì)量；③對生物活性和安全性不明確的中藥有效成分，可通過結(jié)構(gòu)修飾或改進(jìn)劑型的方式提高藥物生物利用度、增加藥物穩(wěn)定性[23]，對于活性及安全性明確的有效成分可積極進(jìn)行單一成分的新藥成藥開發(fā)。由于本研究僅對常用的中文期刊數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，未納入英文數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)，結(jié)果存在一定局限性，今后將進(jìn)一步完善文獻(xiàn)收集工作，從而更全面呈現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)帕金森病領(lǐng)域的研究情況。