213例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌病例回顧性分析

張葛，胡佳奇，秦曉艷，李道睿，劉浩，李叢煌，花寶金

中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053

結直腸癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，目前高發區集中在美洲、歐洲及大洋洲等西方發達國家，其發病率在世界范圍為惡性腫瘤的第3位[1-2]。中醫藥參與本病治療，可降低放化療毒副反應，改善生活質量，延長生存期。中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科從腸癌的病因病機出發，以辨證論治為基本原則，治療晚期結直腸癌取得一定療效。本研究對晚期結直腸癌患者進行回顧性分析，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2000年1月1日—2011年12月31日中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科ⅣA、ⅣB期結直腸癌住院患者213例。年齡20～84歲，平均（63.66±11.35）歲；男性125例（58.69%），女性88例（41.31%）；體質量40.00～105.00 kg，平均（63.23±10.58）kg；Karnofsky功能狀態（KPS）評分50～90分，平均（69.95±12.32）分；入組時原發部位為直腸癌113例（53.05%），結腸癌100例（46.95%）；病理分型為腺癌206例（96.71%），非腺癌7例（3.29%）；臨床分期為ⅣA期125例（58.69%），ⅣB期88例（41.31%）；合并肝轉移101例（47.42%），合并肺轉移68例（31.92%），合并骨轉移21例（9.86%），合并腦轉移5例（2.34%）；既往行手術治療184例（86.38%），未行手術治療29例（13.62%）；既往行化療68例（32.54%），未行化療141例（67.46%）；既往單純放療26例（12.44%），放化療同步17例（8.13%）；初治患者141例（67.46%），非初治患者68例（32.54%）。本研究經中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會審批（2022-227-KY-01）。

1.2 納入標準

①符合《結直腸癌診療規范（2010年版）》[3]、《腫瘤中醫診療指南》[4]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]，依據美國癌癥聯合委員會/國際抗癌聯盟TNM分期（第7版）[6]為ⅣA、ⅣB期；②經病理學或細胞學或者影像學臨床診斷的晚期結直腸癌患者；③年齡15～85歲；④KPS評分≥50分；⑤患者心、肝、腎功能未見明顯異常，且造血功能基本正常。

1.3 排除標準

①既往有嚴重并發癥，存在肝、腎、心臟功能不全；②不能耐受中醫、西醫或中西醫結合治療者；③兒童、妊娠或哺乳期患者。

1.4 剔除標準

①療程不夠，不能進行分析；②無法對患者疾病進展時間（TTP）、總生存期（OS）進行確定者。

1.5 研究方法

回顧整體病例情況，建立數據庫，進行統計分析。①基線情況：年齡、性別、中醫證型分布、病理類型、分化程度、分期、轉移部位，既往放療、化療及放化療情況、KPS評分及體質量，既往中醫治療方法。②中醫及西醫或中西醫結合干預方案：中醫治療率、中醫治法（內服湯劑、外敷療法、外洗療法、口服成藥、中藥注射劑）、西醫化療方案。③近期療效評價：RECIST標準[7]評價腫塊大小，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD）。客觀緩解率（ORR）即CR+PR，疾病控制率（DCR）即CR+PR+SD。④生活質量[8]：治療后KPS評分升高為生活質量提高，降低為生活質量降低，不變為生活質量穩定；體質量以治療后升高為提高，降低為下降，未見明顯變化為穩定。⑤生存及疾病進展時間：OS、TTP、1年生存率、2年生存率、3年生存率。

1.6 統計學方法

利用Excel2007軟件建立數據庫，采用SAS9.2統計軟件進行分析。連續型數值變量列出例數、均數、標準差、最大值、最小值、中位數；分類變量列出其分布頻數和百分比。連續資料的組間比較根據數據分布情況采用t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗。分類資料的組間比較根據理論頻數大小采用卡方檢驗、校正卡方檢驗或Fisher確切檢驗。有序分類資料采用Wilcoxon秩和檢驗。單因素生存分析采用Log-rank檢驗，并繪制Kaplan-Meier曲線。單因素生存分析中P＜0.15的變量納入多因素分析。多因素生存分析采用COX回歸，進行逐步回歸分析。P≤0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 中醫證型分布

213例患者中，脾腎陽虛證65例（30.52%），氣血兩虛證58例（27.23%），肝腎陰虛證38例（17.84%），濕熱內蘊證35例（16.43%），瘀毒結阻證10例（4.69%），其他證型7例（3.29%）。

2.2 中醫藥參與治療情況

入組患者均接受中醫治療。患者中醫治療方式種類以2種最多，其次是3種、1種、4種和5種。所有入組患者中，中醫治療方式主要包括：中藥湯劑、中成藥、中藥注射劑、中藥泡洗、中藥外敷。平均參與治療方式有2.53種，見表1。

表1 中醫干預方式種類分布

2.2.1 中藥具體治療方式分布

中藥具體治療方式排序依次為中藥湯劑213例（100%）、中藥注射液175例（82.16%）、中成藥85例（39.91%）、中藥泡洗13例（6.10%）、中藥外敷15例（7.04%）。

2.2.2 中藥注射液使用情況

中藥注射液使用情況排序依次為華蟾素注射液、復方苦參注射液、艾迪注射液和欖香烯乳注射液，見表2。

表2 213例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌患者中藥注射液使用情況

2.2.3 中成藥使用情況

中成藥使用排名依次為西黃解毒膠囊、生血丸、健脾益腎顆粒、華蟾素片、復方斑蝥膠囊、貞芪扶正顆粒、安替可膠囊、軟堅消瘤片，見表3。

表3 213例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌患者中成藥使用情況

2.3 化療藥使用情況

213例患者中化療患者123例，其化療方案分布情況，最多為FOLFOX，其后依次為希羅達、5-FU/LV、XELOX、伊立替康、FOLFIRI、其他方案、替吉奧膠囊、XELERI及單藥奧沙利鉑，見表4。

表4 123例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌患者化療方案

2.4 療效情況

2.4.1 近期療效

213例患者ORR為26.76%，DCR為70.42%，其中CR 0例，PR 57例，SD 93例，PD 63例，見表5。

表5 213例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌患者療效評價

KPS評分情況213例患者失訪5例，總體KPS評分提高者49例（23.56%），穩定者99例（47.60%），下降者60例（28.85%）。體質量情況失訪50例，163例患者中體質量增加者48例（29.45%），體質量穩定者76例（46.63%），體質量減少者39例（23.93%）。

2.5 遠期療效

213例患者中位生存時間為22個月[95%CI：（18，28）]，見圖1；中位TTP為7個月[95%CI：（5，10）]，見圖2。

圖1 213例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌患者OS曲線

圖2 213例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌患者TTP曲線

2.6 總體COX回歸分析

將213例患者作為一總體，對OS及TTP進行單因素及多因素COX回歸分析。

2.6.1 總生存期的回歸分析

2.6.1.1 單因素分析

按KPS評分分為＜70分組與≥70分組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見圖3。按肝轉移有、無分組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖4。本研究對生存時間進行性別、年齡、分期、骨轉移、腦轉移、肺轉移等多個因素的回歸分析，結果均為陰性，故不列出。

圖3 213例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌患者KPS分組OS曲線比較

圖4 213例中醫藥輔助治療晚期結直腸癌患者肝轉移分組OS曲線比較

2.6.1.2 多因素分析

將治療方式及單因素分析P＜0.15的變量（KPS評分、肝轉移、肺轉移、骨轉移、分期）納入多因素COX回歸分析，具體因素量化賦值見表6。將上述6個因素引入COX比例風險模型，進行多因素分析，見表7。有肝轉移的患者，死亡風險為無肝轉移患者的1.473倍（HR=1.473）；KPS評分雖無統計學意義，但評分越高，死亡風險越低，KPS評分≥70的患者死亡風險僅為KPS評分＜70患者的71%（HR=0.710）；分期雖無統計學意義，但ⅣB組死亡風險高于ⅣA組，為ⅣA組的1.387倍（HR=1.387）；肺轉移雖無統計學意義，但肺轉移患者的死亡風險高于無肺轉移患者，為無肺轉移患者的1.447倍（HR=1.447）；骨轉移雖無統計學意義，但骨轉移患者的死亡風險高于無骨轉移患者，為無骨轉移患者的1.681倍（HR=1.681）。

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表6 各因素量化賦值

表7 OS多因素分析進入COX比例風險模型的獨立預后因素

2.6.2 疾病進展時間的多因素COX回歸分析

將治療方式及單因素分析中P＜0.15的變量KPS評分（X1：1=中醫，2=中西醫；X2：1=＜70分，2=≥70分）納入多因素COX回歸。治療方式的參數估計為負值，提示中西醫結合組的進展風險低于中醫組，進展風險為中醫組的40.7%（HR=0.596）。KPS評分雖然無統計學意義，但KPS評分≥70分組的進展風險低于＜70分組，進展風險為＜70分組的83.0%（HR=0.830），見表8。

表8 TTP多因素分析進入COX比例風險模型的獨立預后因素

3 討論

3.1 住院病例總體情況分析

目前，大腸癌發病率為全世界惡性腫瘤排名第3位，在西方發達國家排名第2位[9]，我國大腸癌發病率已升至第5位[10]。本研究對中國中醫科學院廣安門醫院2000年1月1日—2011年12月31日的ⅣA、ⅣB期結直腸癌病例進行回顧性分析，雖然結直腸癌治療已進入靶向、免疫治療的時代，但在基層醫療機構，傳統手術、放療、化療仍然是主要手段，本研究開展期間也是中醫藥參與的“手術放化療時代”最為成熟的時期。

入組患者情況依據臨床研究方案中制定的納入標準共收集213例，其中中西醫結合組123例（57.75%），單純中醫組90例（42.25%）。年齡20～84歲，平均年齡63.66歲，略高于相關文獻[9]，與就診中醫的患者年齡相對偏大有關。男性125例（58.69%），女性88例（41.31%），男性明顯多于女性，與文獻報道相符[10]，入組時體質量40.00～105.00 kg，平均63.23 kg，入組時KPS評分50～90分，平均（69.95±12.32）分。

入組時原發部位為直腸癌的有113例（53.05%），結腸癌100例（46.95%），說明收治大腸癌患者以直腸癌為多，入組病理分型為腺癌206例（96.71%），非腺癌7例（3.29%），以上數據與文獻報道[11]相符。臨床分期入組患者全部為晚期患者ⅣA期125例（58.69%），ⅣB期88例（41.31%）；合并肝轉移者101例（47.42%），合并肺轉移者68例（31.92%），合并骨轉移者21例（9.86%），合并腦轉移者5例（2.34%），符合大腸癌轉移部位以肝臟最常見，相關研究顯示，死于結直腸癌患者超過半數存在肝轉移，且其中1/3僅有肝轉移[12-13]。既往手術治療情況，行手術治療184例（86.38%），未行手術治療29例（13.62%），表明來就診的住院患者大多行規范手術治療，本次入選病例即使未行手術患者仍然通過結腸鏡取活檢轉移灶穿刺等方式100%取得病理診斷。考慮原因主要為：①來就診的結直腸癌患者治療嚴格按照美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南及國家衛生健康委員會醫政司診療規范進行，如有手術根治可能，首先推薦患者在權威腫瘤外科進行手術治療，確屬廣泛轉移且失去手術治愈機會者，予中醫及中西醫結合治療；②大腸癌的解剖結構相對易于進行手術干預；③隨著社會經濟條件改善，醫療服務體系的健全，越來越多的患者可以接受正規的手術治療，這在20年以前很難做到。既往未行化療者141例（67.46%），反映出就診的晚期結直腸癌（ⅣA、ⅣB期）以初治患者為多，為采用規范的一線治療方案提供基礎。

3.2 中醫辨證分型

中醫學認為，脾虛兼或不兼腎虛是大腸癌的根本病因，氣機升降失調是其基本病理過程；治療方面以扶正培本為基本治則，尤其重視調理脾胃；治療方法以通為補，全程顧護脾腎、隨證治之；預防方面重視情志治療。針對晚期、復發之老年患者反對過度治療，重視生存質量，主張帶瘤生存[14-15]。中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科自創科以來，結合多年臨床經驗與中醫學對結直腸癌病因病機、治則治法的認識，創建扶正調氣為主的治療方式。本研究結果也體現了這一診療思想，中醫證型分布以脾腎陽虛證最為常見（65例，30.52%），其后依次為氣血兩虛58例（27.23%），肝腎陰虛38例（17.84%），濕熱內蘊35例（16.43%），瘀毒結阻10例（4.69%），其他7例（3.29%），該結果在一定程度上印證了扶正調氣法治療晚期惡性腫瘤抗癌的科學性。

3.3 治療狀況

單純中醫治療患者有90例（42.25%），中西醫結合治療患者123例（57.75%）。中西醫結合治療患者相對較多，原因可能為以下幾點：①患者體質狀況越來越好，大多能夠耐受積極化療；②中國中醫科學院廣安門醫院醫療水平不斷發展，現代醫學藥物及技術使用跟進速度快；③初診患者相對較多，為進行西醫積極治療提供基礎；④對于結直腸癌晚期患者進行綜合治療的理念越來越深入人心，患者更傾向于應用該治療。采用單純中醫治療的患者也占相當比例，其中包括不能耐受/接受西醫治療者、年老體弱者和病情穩定鞏固治療者等。中醫治療方式主要包括中藥湯劑、中成藥、中藥注射劑、中藥泡洗、中藥外敷5種，按參與治療的方式計數，全部病例最少有1種中醫治療方式，最多有5種中醫治療方式，平均參與治療方式有2.53種，中藥注射液使用情況主要排名為華蟾素注射液、復方苦參注射液、艾迪注射液和欖香烯注射液。中成藥使用排名依次是西黃解毒膠囊、生血丸、健脾益腎顆粒、華蟾素片、復方斑蝥膠囊、貞芪扶正顆粒、安替可膠囊、軟堅消瘤片。

由于目前國家各地區經濟水平醫療水平參差不齊，很多地區仍然無力支撐大規模使用靶向及免疫治療帶來的經濟消耗，而技術成熟、容易獲取的傳統化療仍然是診療的重要手段，因此，本研究所展示的化療時代的中西醫診療經驗仍然具有臨床指導意義。西醫治療方面，123例化療患者最多使用的方案為FOLFOX，其次為希羅達、5-FU/LV、XELOX、伊立替康、FOLFIRI、其他方案、替吉奧膠囊、XELERI及單藥奧沙利鉑。分析數據發現，FOLFOX、XELOX、XELIRI、FOLFIRI聯合用藥方案占總化療方案的58.53%，其中FOLFOX系列方案占47.15%，FOLFOX及FOLFIRI是當時一線方案[16]，但由于FOLFIRI方案存在嚴重的遲發性腹瀉等毒副反應，因此在臨床上一定程度影響其使用，而FOLFOX因為毒副反應相對較輕（主要為周圍神經毒性）[17]，價格較低廉，故使用廣泛。同時，即使針對二線以上，及一般狀況較差、不能耐受聯合治療的患者或具備用藥條件的患者，我們會采用主流認可的單藥治療方案如5-FU、希羅達，以及對大腸癌有確切療效的藥物如奧沙利鉑、伊立替康[18]。

213例患者ORR為26.76%，低于文獻報道的30%～55%[17-18]，這與整體病例在未分組分層分析下混雜因素較多有關，今后將繼續深入研究。DCR為70.42%，說明將近3/4的患者在治療中獲益，充分顯示了中醫藥參與治療的整體優勢。同時，生存質量的改善同樣明顯，KPS評分提高者49例（23.56%），穩定者99例（47.60%），下降者60例（28.85%）。體質量增加者48例（29.45%），穩定者76例（46.63%），減少者39例（23.93%）。

4 小結

本研究中，晚期大腸癌患者一般資料符合當時流行病學調查結果，但年齡略偏大，脾腎陽虛證為常見中醫證型，其次為氣血兩虛證、肝腎陰虛證、濕熱內蘊證及瘀毒結阻證，基本符合扶正調氣抗癌為主的治療方式。中醫治療率為100%，具體治療方式依次為中藥湯劑、中藥針劑、中成藥、中藥泡洗及中藥外敷。化療方案選擇最多使用FOLFOX，其次為希羅達、5-FU/LV、XELOX、伊立替康、FOLFIRI、其他方案、替吉奧膠囊、XELERI及單藥奧沙利鉑。與當時國際標準治療基本方案一致。

對于OS而言，有肝轉移為影響預后的不良因素；KPS評分雖無統計學意義，但評分越高，死亡風險越有降低趨勢；分期雖無統計學意義，但ⅣB組的死亡風險高于ⅣA組。對于TTP而言，提示中西醫結合組的進展風險低于中醫組，KPS評分雖無統計學意義，但KPS評分≥70分組的進展風險低于＜70分組。