成人原發性甲狀腺功能減退癥病證結合診療指南

中國醫師協會中西醫結合醫師分會內分泌與代謝病學專業委員會

甲狀腺功能減退癥(Hypothyroidism)是由多種原因引起的甲狀腺激素合成與分泌減少,或生物效應不足所致的臨床綜合征[1]。由甲狀腺腺體病變引起的甲狀腺功能減退癥稱為原發性甲狀腺功能減退癥(Primary Hypothyroidism),成人后發病稱為“成人原發甲狀腺功能減退癥”。我國甲狀腺功能減退癥患病率約為17.8%,其中亞臨床甲狀腺功能減退癥患病率為16.7%,臨床甲狀腺功能減退癥患病率為1.1%,我國甲狀腺功能減退癥的年發病率為0.29%,其中原發性甲狀腺功能減退癥占全部甲狀腺功能減退癥的95%以上,有逐年遞增趨勢,女性和老人是主要的患病人群[2-7]。

我國是世界上認識甲狀腺疾病最早的國家。本病屬中醫“癭病”“勞癭”“虛勞”等范疇。中醫在甲狀腺功能減退癥防治方面積累了豐富的經驗,但目前國內外尚無中醫藥防治成人原發性甲狀腺功能減退癥的標準和指南。因此,迫切需要一份兼具實用性、可操作性的診療指南以指導臨床實踐,現根據中醫、中西醫結合防治本病的理論與實踐,制定本指南。本指南主要適用于從事內分泌臨床工作的主治醫師、住院醫師、規培醫師和非內分泌專業的臨床醫師,在臨床采用病證結合原則診斷和治療成人甲狀腺功能減退癥時使用。

本指南由中國醫師協會中西醫結合醫師分會內分泌與代謝病學專業委員會組織全國中醫內分泌重點專科臨床專家和西醫甲狀腺疾病專家,基于臨床證據和專家共識意見制定而成,編制說明見附件A。證據檢索與評價及推薦意見與共識形成的方法見附件B。

1 病證結合診斷

1.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會內分泌學分會制定的《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[2]。

亞臨床甲狀腺功能減退癥診斷標準:血清促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone,TSH)水平升高,且血清游離甲狀腺素(Free Triiodothyronine,FT4)、總甲狀腺素(Total Thyroxine,TT4)水平正常。

臨床甲狀腺功能減退癥診斷標準:血清TSH水平升高,FT4和/或TT4水平降低。

1.2 中醫辨證標準 參照《中醫臨床新藥指導原則(試行)》《中醫病證診斷療效標準》擬定為亞臨床甲狀腺功能減退期(輕度、重度)和臨床甲狀腺功能減退期(早、中、晚期)2期[8-9]。

1.2.1 亞臨床甲狀腺功能減退期

1.2.1.1 輕度亞臨床甲狀腺功能減退期(TSH<10 mU/L) 常無典型的臨床癥狀及體征,診斷主要依據實驗室指標,可采用中醫體質辨識進行中醫辨體分型。

1.2.1.2 重度亞臨床甲狀腺功能減退期(TSH≥10 mU/L) 可見甲狀腺腫大或甲狀腺自身抗體陽性,主要臨床表現為頸前不適,腫脹感或異物感,情緒低落,乏力,善太息,脅肋脹滿,腹脹,納減,便溏,舌淡紅或淡胖,苔薄白或膩,脈弦或沉細。該期病位主要在肝、脾,主要證型有肝郁痰阻證和脾氣虛弱證[10]。

1.2.2 臨床甲狀腺功能減退癥期

1.2.2.1 甲狀腺功能減退癥早期 甲狀腺輕度腫大,可見甲狀腺自身抗體陽性,甲狀腺攝碘功能輕度降低。主要臨床表現為頸部腫大,頸前有異物感,吞吐不爽,情緒焦慮或抑郁,善太息,脅肋脹滿或疼痛,乏力懶言,食少腹脹,大便或干或溏,腹痛欲瀉,瀉后痛減,舌淡,苔薄白,脈弦細或緩。該期病位主要在肝、脾,主要證型有肝郁脾虛證。

1.2.2.2 甲狀腺功能減退癥中期 甲狀腺輕中度腫大,可見甲狀腺自身抗體陽性,甲狀腺攝碘功能降低,常伴血常規、血脂異常。頸前漫腫,吞咽不適或有異物感,形寒肢冷,倦怠嗜睡,面色白光白,胸悶憋痛,腰膝酸軟,小便清長,肢體浮腫,少汗或無汗,發枯易落,大便排出困難或五更瀉,舌淡胖有齒印或淡紫,苔白滑,脈沉細或沉遲或結代。該期病位主要在脾、腎、心,主要證型有脾腎陽虛證和心腎陽虛證。

1.2.2.3 甲狀腺功能減退癥后期 甲狀腺腫大或萎縮,甲狀腺攝碘功能顯著降低,常伴血壓、體溫下降,可出現竇性心動過緩、T波低平,或心包積液、心力衰竭、心肌酶升高。主要臨床表現為甲狀腺腫大或萎縮,嚴重時可見神昏,精神萎靡,四肢末梢不溫,聲低息微,肌肉弛張無力,血壓、體溫下降,舌淡胖,脈微欲絕。該期病位主要在肝、脾、心、腎,主要證型有陽氣衰竭證[11]。

2 病證結合治療

2.1 辨分期治療

2.1.1 亞臨床甲狀腺功能減退癥期

2.1.1.1 輕度亞臨床甲狀腺功能減退期 以觀察為主,建議6～12個月復查甲狀腺功能1次[12]。推薦采用中醫體質辨識標準進行調體治療,并改變不良生活習慣,以促進機體自身調節[13](證據級別:Ⅴ,弱推薦)。

2.1.1.2 重度亞臨床甲狀腺功能減退期

2.1.1.2.1 肝郁痰阻證 臨床表現:頸前不適,頸部腫脹或有異物感,情緒低落,脅肋脹滿,善太息,舌淡紅,苔薄白,脈弦或弦滑。

治則:疏肝健脾,理氣化痰。

方藥:柴胡疏肝散合二陳湯[14-15](《景岳全書》《太平惠民和劑局方》)(證據級別:Ⅴ,弱推薦)。

2.1.1.2.2 脾氣虛弱證 臨床表現:頸前腫脹或有異物感,乏力懶言,腹脹,納減,便溏,白帶增多,舌淡胖,或邊有齒痕,苔薄白膩,脈沉細或緩。

治則:補脾益氣。

方藥:補中益氣湯[16-18](《太平惠民和劑局方》)(證據級別:Ⅰa,強推薦)。

2.1.2 臨床甲狀腺功能減退癥期

2.1.2.1 甲狀腺功能減退癥早期 肝郁脾虛證。

臨床表現:頸部腫大,頸前有異物感,吞吐不爽,情緒焦慮或抑郁,善太息,脅肋脹滿或疼痛,乏力懶言,食少腹脹,大便或干或溏,腹痛欲瀉,瀉后痛減,舌淡,苔薄白,脈弦細或緩。

治則:疏肝健脾。

方藥:逍遙散[19-21](《太平惠民和劑局方》)(證據級別:Ⅰb,強推薦)。

2.1.2.2 甲狀腺功能減退癥中期

2.1.2.2.1 脾腎陽虛證 臨床表現:頸前漫腫,吞咽不適或有異物感,形寒肢冷,面色白光白,腰膝酸軟,小便清長,肢體浮腫,皮膚干燥,發枯易落,陽痿,月經量少或閉經,大便排出困難或五更瀉,舌淡胖有齒印,苔白滑,脈沉細或沉遲無力。

治則:補益脾腎,溫陽化氣。

方藥:金匱腎氣丸[22-32](《金匱要略》)(證據級別:1a,強推薦)。

2.1.2.2.2 心腎陽虛證 臨床表現:頸部腫大,吞咽不適或有異物感,心悸怔忡,胸悶憋痛,倦怠嗜睡,形寒肢冷,肢體浮腫,少汗或無汗,唇甲青紫,舌淡紫,苔白而滑,脈沉遲或結代。

治則:溫補心腎,化氣利水。

方藥:右歸丸[33-34](《景岳全書》)(證據級別:Ⅰb級,強推薦);真武湯合桂枝甘草龍骨牡蠣湯[35-37](《傷寒論》)(證據級別:Ⅱb,強推薦)。

2.1.2.3 甲狀腺功能減退癥后期 陽氣衰竭證。

臨床表現:甲狀腺腫大或萎縮,神昏,四末不溫,聲低息微,肌肉弛張無力,血壓、體溫下降,舌淡胖,脈微欲絕。

治則:大補元氣,回陽救逆。

方藥:甘草人參湯[38](證據級別:Ⅱb,強推薦);回陽救急湯[29,39-40]《傷寒六書》(證據級別:Ⅳ,弱推薦)。

2.2 辨癥狀治療

2.2.1 畏寒 遇寒后較常人更易感覺寒冷,加衣被或回到溫暖環境即可緩解,可選陽和湯[41](證據級別:Ⅳa,弱推薦)。

2.2.2 倦怠乏力 全身無力,易疲勞,沒有活動的動力或欲望,可選補中益氣湯[42-43](《脾胃論》)(證據級別:Ⅳa,弱推薦)。

2.2.3 認知障礙 記憶力減退,情感行為障礙,可選補中益氣湯合消瘰丸[44](《內外傷辨惑論》《醫學心悟》)(證據級別:Ⅰb,強推薦)。

2.2.4 排便困難 大便干或不干,排出困難,伴小便清長,可選濟川煎[17](《景岳全書》)(證據級別:Ⅴ,弱推薦)。

2.3 辨體征治療

2.3.1 甲狀腺腫 頸前喉結兩旁結塊腫大,質軟不痛,頸部覺脹,按之較硬或有結節,腫塊經久未消,可選夏枯草口服液[45-47]。

2.3.2 水腫 四肢、顏面水腫者,可選真武湯[32,36,48-51](《傷寒論》)(證據級別:Ⅰb。強推薦)。

2.3.3 皮膚干燥 皮膚干燥,甚則粗糙、瘙癢、脫屑,可選桃紅四物湯[52](《醫宗金鑒》)(證據級別:V,弱推薦)。

2.3.4 毛發稀疏 毛發稀疏,色澤灰暗,干燥脆弱,可選桂枝加龍骨牡蠣湯[53](證據級別:V,弱推薦)。

2.4 辨指標治療

2.4.1 甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid Peroxidase Antibody,TPO-Ab)及甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TgAb)升高 可選金匱腎氣丸[54](證據級別:Ⅲb,弱推薦)。

2.4.2 血紅蛋白降低 可選健脾生血片合右歸膠囊[55](證據級別:Ⅴ。弱推薦)。

2.4.3 心電圖異常 低電壓、T波改變、傳導阻滯等心電圖改變者,可選真武湯[56](證據級別:Ⅲb,弱推薦)。

2.5 專病專藥

2.5.1 調節免疫參考備選藥

2.5.1.1 免疫增強類 淫羊藿可增強機體非特異性免疫功能,降低TSH水平。蒲公英可促進網狀內皮系統的吞噬功能,增強機體細胞免疫、體液免疫功能(證據級別:Ⅴ,弱推薦)。

2.5.1.2 免疫抑制類 雷公藤具有抑制體液及細胞免疫的作用,進而阻斷TgAb、促甲狀腺激素受體抗體生成,減輕炎癥反應[57](證據級別:Ⅲb,弱推薦)。

穿山龍對橋本甲狀腺炎患者自身抗體產生有明顯的抑制作用[58](證據級別:Ⅲb,弱推薦)。

2.5.1.3 雙向調節 當歸、白術、茯苓、香附、黃芪均可明顯改善免疫紊亂,對細胞免疫、體液免疫均有雙向調節作用[59](證據級別:Ⅴ,弱推薦)。

2.5.2 對藥 見表1。

表1 循證醫學分類分級水平及依據

表1 甲狀腺疾病專家常用經驗對藥的功效、作用及證據級別

2.5.3 角藥 見表2。

表2 中醫藥臨床指南和專家共識中推薦意見強度分級及含義

表2 甲狀腺疾病專家常用經驗角藥的功效、作用及證據級別

2.5.4 專病專方 見表3。

表3 甲狀腺疾病專家常用經驗專病專方的功效、作用及證據級別

2.5.5 中成藥

2.5.5.1 金匱腎氣丸 組成:地黃、山藥、山茱萸、茯苓、牡丹皮、澤瀉、桂枝、附子(炙)、牛膝、車前子。功效:溫補腎陽,化氣行水。適應證:腎陽虛證。作用:提高FT3、FT4,降低TSH、TgAb、TPO-Ab水平。用法用量:6 g/次,2～3次/d。禁忌證:孕婦忌服。忌房欲、氣惱,忌生冷食物[66]。臨床證據級別:Ⅲb,弱推薦。

2.5.5.2 百令膠囊(片) 組成:發酵冬蟲夏草菌粉。功效:補肺腎,益精氣。適應證:肺腎氣虛證。作用:降低橋本甲狀腺炎患者TgAb、TPO-Ab水平。用法用量:口服,2～6粒/次,3次/d(片劑口服,3～9片/次,3次/d)。禁忌證:忌辛辣、生冷、油膩食物[67]。臨床證據級別:Ⅱb,強推薦。

2.5.5.3 右歸丸 組成:熟地黃、附子(炮)、肉桂、山藥、山茱萸、菟絲子、鹿角膠、枸杞子、當歸、杜仲。功效:溫補腎陽,填精止遺。適應證:腎陽虛證。作用:右歸丸方具有類激素的作用,可調節機體整體功能,促進甲狀腺功能恢復,有效改善患者臨床癥狀,

還可改善患者血脂水平,調節基礎代謝。用法用量:9 g/次,3次/d。禁忌證:1)凡外感風寒濕邪,脾陽虛衰者慎用。2)服用期間,若遇外感或腹瀉、腹痛等新病,宜暫停服用,待新病痊愈后繼續服用[68]。臨床證據級別:Ⅲb,弱推薦。

2.5.5.4 十全大補丸 組成:黨參、白術(炒)、茯苓、炙甘草、當歸、川芎、白芍、熟地黃、炙黃芪、肉桂。功效:溫補氣血。適應證:氣血兩虛證。用法用量:濃縮丸,8～10丸/次,2次/d;水蜜丸,6 g/次,2次/d。禁忌證:忌不易消化食物;感冒發熱患者不宜服用[69]。臨床證據級別:Ⅴ,弱推薦。

2.5.5.5 人參固本口服液 組成:人參、生地黃、茯苓、牡丹皮、熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、天冬、麥冬。功效:固本培元,五臟同調。適應證:氣血兩虛證。作用:抗疲勞、抗缺氧、改善內分泌功能、改善貧血。用法用量:10 mL/次,2次/d。禁忌證:忌辛辣、生冷、油膩食物[70-71]。臨床證據級別:Ib,強推薦。

3 病證結合康復

3.1 外治療法

3.1.1 溫針灸 功效:溫補脾腎,扶正助陽。適應證:脾腎陽虛證。取穴:關元、足三里、太溪、腎俞、脾俞、命門。操作方法:針刺上述穴位,平補平瀉,得氣后在足三里、腎俞、脾俞針柄上套置一段約2 cm的艾條點燃,留針20 min,艾條燃盡后將針取出。禁忌證:暈針者,皮膚破潰、過敏者[72-74]。臨床證據級別:Ⅰb,強推薦。

3.1.2 艾灸 功效:溫通經絡,扶正助陽。適應證:脾腎陽虛證。取穴:神闕、關元、大椎、腎俞(雙)。操作方法:上穴行溫和灸,每穴灸約10 min,以局部皮膚紅暈為度。禁忌證:皮膚破潰、過敏者[11,75-77]。臨床證據級別:Ⅰa,強推薦。

3.1.3 穴位貼敷 功效:溫補脾腎,扶正助陽。適應證:脾腎陽虛證。取穴。初伏:腎俞(雙)、脾俞(雙)、關元、甲狀腺側葉;中伏:三焦俞(雙)、肝俞(雙)、氣海;末伏:足三里(雙)、三陰交(雙)、陽陵泉(雙)。操作方法:斑蝥、白芥子、附子、肉桂、雄黃、干姜、川椒等藥研成極細粉末,用香油調成軟膏備用。夏季三伏天期間,以“頭伏”“中伏”“末伏”第1天中午時分為佳,4～6 h/次,連續貼敷3年為1個療程。禁忌證:皮膚過敏、破潰者[78-79]。臨床證據級別:Ⅲa,強推薦。

3.2 藥膳 處方:羊肉適量,加肉桂、蔻仁、茴香、生姜、酒等調料煮熟食用。功效:溫補脾腎。適應證:脾腎陽虛證。禁忌證:陰虛陽亢或濕熱體質,嗜酒,患有痛風、皮膚病、口腔潰瘍等[80]。臨床證據級別:Ⅴ,弱推薦。

3.3 膏方 處方:黨參20 g、炙黃芪30 g、炒山藥30 g、麩炒白術15 g、菟絲子20 g、肉蓯蓉20 g、玄參12 g、夏枯草12 g、牡蠣15 g、制鱉甲30 g、柴胡12 g、桔梗9 g、白芍9 g、炙甘草9 g。功效:益氣養血調經。適應證:氣虛質。制作方法:上藥為1天的量,煎煮3次,去渣,合并濾液,加熱濃縮為清膏。食用方法:制膏后早、晚餐后30 min溫水調服。禁忌證:發熱、腹瀉、嘔吐等急性病發作,忌濃茶、咖啡、生冷、油膩、魚腥發物[81-83]。臨床證據級別:Ⅲb,強推薦。

3.4 傳統功法

3.4.1 八段錦 功效:滋陰助陽,培元補氣,疏通經絡。作用:改善患者焦慮、抑郁狀態和生命質量,改善老年人疲乏、衰弱狀態,調節患者記憶功能,提高其認知水平,且可改善血脂。適應證:亞臨床甲狀腺功能減退、臨床甲狀腺功能減退的早、中期。禁忌證:嚴重心、肝、腎等疾病及傳染病,精神病、出血傾向、極度虛弱者[84-89]。臨床證據級別:Ⅰb,強推薦。

3.4.2 太極拳 功效:調和氣血,舒筋活絡,調暢情志。作用:增強代謝水平,對血脂、血壓有一定的改善作用,同時可抗抑郁、改善患者自我效能及認知功能,對患者心理健康有積極作用。適應證:亞臨床甲狀腺功能減退癥,臨床甲狀腺功能減退癥的早、中期。禁忌證:嚴重心、肝、腎等疾病及傳染病、精神病、出血傾向、極度虛弱者[90-93]。臨床證據級別:Ⅰb,強推薦。

指導委員會專家:南征、林蘭、楊叔禹、秦貴軍、夏偉鋼。

方法學專家委員會專家:史楠楠、呂誠、彭偉、楊添松、葉乃菁、許強。

制定項目組組長:龐國明、倪青、劉超。

工作組專家(按姓氏筆畫排序):馬宇鵬、王旭、王志剛、王娟、王銀姍、左新河、代芳、馮志海、李紅梅、李征鋒、李惠林、邱曉堂、何剛、鄒曉玲、沈璐、張芳、陳世波、武楠、趙玲、聞海軍、姜衛中、高天舒、曹秋平、溫偉波、謝春光、鮑玉曉、魏光輝。

執筆:龐國明、武楠、倪青。

秘書:陳文莉、柯爽。

牽頭起草單位:河南省中醫藥大學第一附屬醫院、開封市中醫院、中國中醫科學院廣安門醫院、南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院。

研究與起草單位(按首字筆畫排序):山東省菏澤市中醫院、廣東省中醫院、廣東省深圳市中醫院、云南省中醫院、甘肅省天水市中醫醫院、北京中醫藥大學深圳醫院、遼寧中醫藥大學附屬醫院、成都中醫藥大學附屬醫院、江西省中醫院、江蘇省中醫院、河北省中醫院、河北省石家莊市中醫院、河南中醫藥大學第一附屬醫院、陜西省中醫院、貴陽中醫學院第一附屬醫院、海南省中醫院、湖北省英山縣人民醫院、湖南中醫藥大學第一附屬醫院。

利益沖突聲明:本指南無利益沖突。

附件A

成人原發性甲狀腺功能減退癥病證結合診療指南起草說明工作過程

1啟動部署階段

2021年4月在指南制定工作啟動時,中國醫師協會中西醫結合分會內分泌專家委員會向中國醫師協會中西醫結合分會進行立項申請。在確定了指南制定的目的和原則后,進行文獻預檢索以備循證,包括分類檢索與本指南主題相關的現有指南、現有系統評價、醫學技術評估報告等。最后,對指南的類型及使用對象進行界定。指南制定方案經中國醫師協會中西醫結合分會審核后,于2021年4月28日召開了《成人原發性甲狀腺功能減退癥病證結合診療指南》制定共性技術線上培訓會,會議研究討論了本指南制定工作計劃和編寫組具體工作任務,成立了工作小組,明確了指南制定的首席專家、工作組組長、專家組名單以及制定的經費來源和推進計劃,設立專職秘書,明確小組成員指南撰寫任務。在開展指南制定工作前,就循證指南制定的流程及管理原則、征詢意見反饋的流程、指南發布的注意事項、指南推廣和指南實施后結局(效果)評價等方面,對工作小組進行專題培訓。

2起草階段

工作組根據分配的任務，制定指南研究計劃，確定編寫時間節點，并征求有關專家意見，召開專家討論會，完善研究計劃，并落實指南制定具體實施步驟，工作組反復討論，達成內部共識，征求高層專家意見，對指南的編制內容及計劃進行修改完善。

3組織管理

本指南制定過程中,建立了微信交流群,主要有共識專家以及工作組成員,自研究開始,定期通過微信積極推進指南編制進程。同時,定期召開內部討論會和培訓會,將每次會議進行會議記錄(錄像、照相、文字資料)存檔。

4避免利益沖突

為防止在指南編制過程中出現利益沖突,凡參與的所有成員均簽署利益沖突聲明,由秘書組收集提交至指南編寫指導委員會,指南指導委員會監督并評價利益聲明,以確定是否存在利益沖突。若存在利益沖突,指南指導委員會確定其嚴重程度,進而確定最終處理方式。

附件B

證據檢索與評價及推薦意見與共識形成的方法

在《成人原發性甲狀腺功能減退癥病證結合診療指南》制定過程中,文獻檢索以“甲狀腺功能減退癥”“甲減”“癭病”“勞癭”“虛勞”等為主題詞在國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CKNI)、中國學術期刊數據庫、中文科技期刊數據庫中檢索中西醫有效治療甲狀腺功能減退癥的相關文獻,并基于文獻推薦級別與證據分級、文獻質量評價、專家意見等進行反復篩選。

《成人原發性甲狀腺功能減退癥病證結合診療指南》中證據等級判定參照李幼平主編的《循證醫學》。見表1。結合名老中醫評審與權威專家的共識[1];臨床療效是臨床技術評價標準的核心指標,故作為依據之三。最終推薦意見參照2020年中醫雜志出版的《中醫藥臨床指南/共識中推薦意見分級標準的制訂》確定[2]。見表2。