6種中藥注射劑聯合激素治療成人原發性腎病綜合征的網狀Meta分析

吳 健 袁 軍,2,3 付彤飛 阮冬冬

(1 湖北中醫藥大學,武漢,430000; 2 湖北省中醫院,武漢,430000; 3 湖北省中醫藥研究院,武漢,430000)

腎病綜合征(Nephrotic Syndrome,NS)是一種以腎小球濾過屏障受損、基底膜通透性增加為主要病理改變的疾病。在臨床上,原發性NS較為常見,約占原發性腎小球疾病的35.0%～49.5%[1],它是導致慢性腎臟疾病發生發展的主要原因之一,它不僅可以誘導嚴重的并發癥,而且后期若不能有效控制還可以進一步加劇腎臟功能的惡化,最終使患者病情進入到終末期腎臟疾病。終末期腎臟疾病具有發病率高、預后差的特點,它不僅嚴重影響著患者的生命質量,而且給患者家庭和社會帶來巨大的經濟負擔[2]。因此對于原發性NS的及早干預治療顯得尤為重要了。近年來隨著中藥材加工、提純工藝的不斷改進，使得中藥注射劑越來越多地運用于臨床，而目前國內也有大量的文獻報道中藥注射劑單用或者聯合運用激素治療成人原發性NS，但由于中藥注射劑種類繁多，療效也參差不齊，而且各種中藥注射劑之間尚缺乏直接比較的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trials，RCT)，這使得在臨床用藥選擇上，尚缺乏優先選用的證據。

網狀Meta分析是在傳統Meta分析的基礎上發展演變而來的,其主要優點在于對某一種疾病的不同干預措施進行量化統計分析,并按照某種結局指標的療效進行優劣排序,從而為臨床用藥提供一定的循證醫學證據。因此本研究借助網狀Meta分析的方法，客觀來比較6種中藥注射劑(腎康注射液、黃芪注射液、紅花注射液、丹參注射液、疏血通注射液、銀杏達莫注射液)聯合激素治療原發性NS的療效，以期為臨床優化用藥提供一定的循證醫學參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)、英文數據庫Pubmed和Cochrane Library,檢索時限為數據庫建庫至2021年4月。中文主題詞為“腎病綜合征”“腎康注射液”“黃芪注射液”“紅花注射液”“丹參注射液”“疏血通注射液”“銀杏達莫注射液”“隨機對照試驗”“臨床試驗”“隨機”;英文主題詞為:“Syndrome,Nephrotic”“Nephrotic Syndrome”“Nephritic Syndrome”“Ginkgo Dammo Injection”“Shenkang injection”“Astragalus injection”“Shuxuetong injection”“Danhong injection”“Danshen injection”“Randomized Controlled Trial”“clinical trial”“random”。將檢索出來的文獻導入到NoteExpress 3.3.0.8102,并保存。

1.2 文獻的納入標準

1.2.1 研究類型 RCT,具體的隨機方法不限。

1.2.2 研究對象 納入患者符合NS的診斷標準的RCT。即滿足:1)24 h尿蛋白定量>3.5 g/d;2)血漿白蛋白<30 g/L;3)血脂升高;4)水腫。其中1)和2)為診斷必須選項,并排除紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎等繼發性NS,患者的種族、性別、病程不限。

1.2.3 具體的干預措施 觀察組分別予以腎康注射液、黃芪注射液、紅花注射液、丹參注射液、疏血通注射液、銀杏達莫注射液聯合運用激素治療;對照組僅給予激素治療,2組的其他常規治療措施(健康宣講,控制血壓、飲食調整、消腫等)在治療前基本在相同一水平上。

1.2.4 結局指標 臨床總有效率、血肌酐、24 h尿蛋白定量、總膽固醇、血漿白蛋白。

1.2.5 質量評價標準 2名研究者通過采用Cochrane手冊所推薦的偏倚風險評價工具對篩選出來的文獻進行風險評估,其評估的內容包括:1)是否隨機分配;2)受試者是否采用盲法;3)結果評價是否采用盲法;4)數據是否完整;5)是否存在選擇性的報告;6)是否分配隱藏;7)其他偏倚等。

1.3 文獻的排除標準 不同數據庫重復發表的論文、干預措施還包括除這6種中藥注射劑以外的其他藥物、上述結局指標不可獲取的文獻、Meta分析、兒童NS等。

1.4 資料提取 由2名研究者按照納排標準獨立篩選文獻,并對有效信息進行提取,最后對提取出來的信息進行交叉核對,如遇分歧,則通過討論或者請導師協商判斷。提取的有效信息包括納入文獻的基本特征、干預措施、結局指標、療程、偏倚風險評價等。

1.5 統計分析 基于頻率法對所提取的信息進行網狀Meta分析,通過采用Stata 15.0軟件對所提取出來的數據進行統計分析,并繪制各中藥注射劑之間的網絡關系圖。在網絡關系圖中,每一個圓點代表一種干預措施;圓點面積越大表示為該干預措施的研究的人數越多;2個圓點之間的連線表示這2種干預措施之間存在直接比較的RCT研究;直線粗細表示2種干預措施之間的直接比較的RCT研究的數量。其中通過累積曲線下的概率面積(Surface Under the Cumulative Ranking Area,SUCRA)的大小,來預測各中藥注射劑的療效的排序。而計量資料用均方差(Mean Difference,MD)表示,各效應量用95%置信區間(Confidence Interval,CI)表示。對納入文獻的偏倚評估,則用校正后的漏斗圖表示,漏斗圖中的點與零線越垂直,左右越對稱,表示存在偏倚的可能性越小。

用network convert augment安裝包對直接比較和間接比較的結果進行一致性檢驗,當各干預措施之間有閉合環存在時,則在Stata 15.0中進行不一致性檢驗,如果P>0.05,則說明一致性較好,不存在不一致性,反之,則說明存在不一致性。

2 結果

2.1 各數據庫文獻檢索的結果 共檢索出來文獻1 465篇,其中中文文獻1 461篇,英文文獻3篇,通過層層篩選出來,最終納入28篇文獻。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 共計2 079例患者,包括7種干預措施:A代表激素治療、B代表銀杏達莫注射液+激素治療、C代表黃芪注射液+激素治療、D代表疏血通注射液+激素治療、E代表紅花注射液+激素治療、F代表丹參注射液+激素治療、G代表腎康注射液+激素治療。其中有19篇文獻[3-6,9-13,17-19,22-24,26-28,30]報道了臨床總有效率,15篇文獻[3-5,9-12,14,15,17-18,21,24-25,27]報道了血肌酐,27篇文獻[3-26,28-30]報道了24 h尿蛋白定量,22篇文獻[5-16,18-20,24-30]報道了總膽固醇,22篇文獻[5-16,18-21,24-26,28-30]報道了血漿白蛋白。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的質量評價 所納入的28篇文獻都明確提出了隨機分組,其中有3篇文獻[3,6,22]研究提出按隨機數字表法分組,2篇文獻[14,16]明確提出了單盲隨機分組法分組,其余23篇文獻[4-5,7-13,15-21,23-24,26-30]沒有明確提出具體的分組方法,28篇文獻沒有明確是否對研究結局實施盲法,也沒有出現退出研究、失訪等情況。見圖2。

圖2 納入文獻研究的質量評價

2.4 網狀Meta分析

2.4.1 NS臨床癥狀改善的總有效率

2.4.1.1 證據網絡關系圖 19篇共涉及到6種中藥注射劑,1 248例患者,6種直接比較,不存在閉合環,因此不需要進行一致性檢驗,各中成藥之間的網絡關系。見圖3。其中黃芪注射液、丹參注射液分別聯合激素治療與單用激素治療對比的研究文獻較多,而黃芪注射液最多。

圖3 總有效率的網絡關系圖

2.4.1.2 發表偏倚 通過比較矯正后的漏斗偏倚圖提示,所納入文獻研究左右大致對稱,偏倚風險可能較小。見圖4。

圖4 總有效率的偏倚漏斗圖

2.4.1.3 6種干預措施療效的比較 網狀Meta分析顯示,6種中藥注射劑聯合激素改善NS臨床癥狀的SUCRA依次排序為:銀杏達莫注射液(89.7%)>腎康注射液(72.4%)>黃芪注射液(51.1%)>丹參注射液(47.2%)>丹紅注射液(45.4%)>疏血通注射液(43.4%)。見圖5。

圖5 總有效率的累計概率圖

2.4.2 NS血肌酐改善情況

2.4.2.1 證據網絡關系 13篇共涉及到6種中藥注射劑,888例患者,6種直接比較,不存在閉合環,因此不需要進行一致性檢驗,各中成藥之間的網絡關系,其中黃芪注射液、丹參注射液分別聯合激素治療與單用激素治療對比的研究文獻較多,而丹參注射液最多。見圖6。

圖6 血肌酐改善的網絡關系圖

2.4.2.2 發表偏倚 通過比較矯正后的漏斗偏倚圖提示,所納入文獻研究較分散,這可能與納入的樣本量相關。見圖7。

圖7 血肌酐改善的偏倚漏斗圖

2.4.2.3 6種干預措施療效的比較 網狀Meta分析顯示,6種中藥注射劑聯合激素改善NS血肌酐的SUCRA依次排序為:疏血通注射液(81.2%)>丹參注射液(74.3%)>丹紅注射液(63%)>腎康注射液(55%)>銀杏達莫注射液(38.4%)>黃芪注射液(28.9%)。見圖8。

圖8 血肌酐改善的累計概率圖

2.4.3 NS 24 h尿蛋白定量改善情況

2.4.3.1 證據網絡關系圖 27篇共涉及到6種中藥注射劑,2 009例患者,7種直接比較,構成一個三角形閉合環,對所得數據進行不一致性檢驗,結果P>0.05,說明不存在不一致性,各中藥注射劑之間的網絡關系。見圖9。其中黃芪注射液、丹參注射液分別聯合激素治療與單用激素治療對比的研究文獻較多,而黃芪注射液最多。

圖9 24 h尿蛋白定量改善的網絡關系圖

2.4.3.2 發表偏倚 通過比較矯正后的漏斗偏倚圖提示,所納入的文獻研究左右大致對稱,這說明存在偏倚風險的可能性較小。見圖10。

圖10 24 h尿蛋白定量改善的偏倚漏斗圖

2.4.3.3 6種干預措施療效的比較 網狀Meta分析顯示,6種中藥注射劑聯合激素改善NS臨床癥狀的SUCRA依次排序為:腎康注射液(90.8%)>銀杏達莫注射液(74.8%)>丹參注射液(61.1%)>疏血通注射液(55.1%)>黃芪注射液(30.1%)>丹紅注射液(38.2%)。見圖11。

圖11 24 h尿蛋白定量改善的累計概率圖

2.4.4 NS總膽固醇改善情況

2.4.4.1 證據網絡關系圖 22篇共涉及到6種中藥注射劑,1 727例患者,7種直接比較,構成一個三角形閉合環,對所得數據進行不一致性檢驗,結果P>0.05,說明不存在不一致性,各中藥注射劑之間的網絡關系。見圖12。其中黃芪注射液、銀杏達莫注射液分別聯合激素治療與單用激素治療對比的研究文獻較多,而黃芪注射液最多。

圖12 總膽固醇改善的網絡關系圖

2.4.4.2 發表偏倚 通過比較矯正后的漏斗偏倚圖提示,所納入的文獻研究與零線基本垂直,左右大致對稱,這說明存在偏倚風險的可能性較小,少數文獻研究較分散,這可能與納入的樣本量相關。見圖13。

圖13 總膽固醇改善的偏倚漏斗圖

2.4.4.3 6種干預措施療效的比較 網狀Meta分析顯示,6種中藥注射劑聯合激素改善NS臨床癥狀的SUCRA依次排序為:腎康注射液(89.9%)>黃芪注射液(75.9%)>銀杏達莫注射液(69.3%)>疏血通注射液(48.6%)>丹參注射液(32.8%)>丹紅注射液(30.1%)。見圖14。

圖14 總膽固醇改善的累計概率圖

2.4.5 NS血漿白蛋白改善情況

2.4.5.1 證據網絡關系圖 22篇共涉及到6種中藥注射劑,1 687例患者,7種直接比較,構成一個三角形閉合環,對所得數據進行不一致性檢驗,結果P>0.05,說明不存在不一致性,各中藥注射劑之間的網絡關系。見圖15。其中黃芪注射液、銀杏達莫注射液分別聯合激素治療與單用激素治療對比的研究文獻較多,而黃芪注射液最多。

圖15 血漿白蛋白升高的網絡關系圖

2.4.5.2 發表偏倚 通過比較矯正后的漏斗偏倚圖提示,所納入文獻研究左右大致對稱,偏倚風險可能較小。見圖16。

圖16 血漿白蛋白升高的偏倚漏斗圖

2.4.5.3 6種干預措施療效的比較 網狀Meta分析顯示,6種中藥注射劑聯合激素改善NS臨床癥狀的SUCRA依次排序為:腎康注射液(83.9%)>丹紅注射液(83.2%)>銀杏達莫注射液(65.2%)>黃芪注射液(52.5%)>丹參注射液(33.6%)>疏血通注射液(30.3%)。見圖17。

圖17 血漿白蛋白升高的累計概率圖

3 討論

原發性NS在中醫學中沒有與之相對應的病名,多根據疾病表現的主要癥狀命名,因此中醫學將其歸屬于“水腫”“尿濁”等范疇[1],古代醫家對本病的病因病機認識雖不盡相同,但大多認為本病與肺、脾、腎密切相關,其病因病機為本虛標實,具體表現為肺脾腎三臟,臟腑功能失調,水液代謝紊亂,進而出現水濕內停、氣血瘀阻等情況[31-33],而瘀血既是NS發生發展中的一種病理產物,同時它還是NS的一種致病因素,貫穿于疾病的始終。因此在治療上則標本兼顧,調節肺、脾、腎臟功能,兼以祛濕消腫、活血化瘀,而活血化瘀法應該貫穿于NS治療的始終[34]。銀杏達莫注射液、疏血通注射液、丹紅注射液、丹參注射液4種中藥注射劑以活血化瘀為主要功效,而黃芪注射液由黃芪提取物組成,具有扶正利尿消腫之功,腎康注射液由黃芪、大黃、紅花、丹參提取物組成,扶正與祛邪兼顧,標本同治,以上6種中藥注射劑的臨床療效均較顯著。

對于原發性NS的治療,西醫目前以激素聯合細胞毒性藥物為主[35],但治療過程中可能會導致激素依賴及嚴重的不良反應,如嚴重的感染、股骨頭壞死、向心性肥胖、骨髓抑制等,致使病情反復。而在單純西醫治療的基礎上加上中醫治療,不僅能緩解和改善原發性NS患者的臨床癥狀,而且可減少激素及免疫抑制劑不良反應的發生,增強患者的免疫力,改善患者微炎癥狀態,提高原發性NS治療的臨床療效,并能降低其復發率[36]。近年來中藥注射劑越來越多地運用于臨床,并且取得了不錯療效,但各中藥注射劑之間尚缺乏直接的療效對比,因此本文通過網狀Meta來系統分析評價6種中藥注射劑聯合激素治療成人原發性NS的療效,為臨床用藥選擇提供循證醫學證據。

網狀Meta分析結果顯示,在改善原發性NS臨床癥狀的總有效率上6種中藥注射劑聯合激素優于單純的激素常規治療,差異有統計學意義,而治療臨床總有效率靠前的是銀杏達莫注射液、腎康注射液、黃芪注射液聯合激素常規治療。原發性NS是由于腎小球濾過屏障受損,基底膜通透性增加,導致大量蛋白質丟失,肝臟代償性增加蛋白質的合成,血脂代償性的升高,水腫導致有效血容量的減少,纖溶系統與凝血的功能失調,血小板過度的激活,以及激素、利尿劑的使用等多種元素加重了血液高黏、高凝的狀態,因此血栓極易形成[37],這無疑加重了各器官和組織的損傷,導致病情的進一步惡化這使得抗凝、改善循環對原發性NS的治療顯得尤為重要。

銀杏達莫注射液為第四代銀杏葉提取物,具有抑制血小板聚集、調節血管活性、改變血流動力學、清除自由基、抗脂質過氧化等作用[38-39]。有研究報道銀杏達莫注射液不僅可以改善NS高凝、高脂狀態,預防血栓并發癥的出現,而且還可以通過清除自由基、抑制脂質過氧化的形成的方式,保護殘存腎單位[40-41]。在降低血肌酐方面,疏血通注射液、丹參注射液靠前,疏血通注射液是水蛭、地龍的提取物,其主要功效為活血化瘀、通經活絡[42],現代藥理學研究發現,水蛭水蛭素是一種天然的特異凝血酶抑制劑,它可以通過抑制凝血酶和血小板的聚集,促進腎臟血液循環,起到抗凝血、抗血栓的作用[43-44],而蚓激酶是地龍的主要成分,具有較強的纖溶作用,它可以降低血液的黏稠度、促進血栓的溶解,從而改善腎臟血液的微循環[45];在降低24 h尿蛋白定量、降低總蛋白固醇、升高血漿白蛋白上,腎康注射液均排在最前,腎康注射液由黃芪、大黃、紅花、丹參四味中藥提取物組成,方中大黃可以通腑泄濁、利尿消腫,輔以黃芪溫陽補氣,藥相伍,使脾胃升降有序、腎之開闔復常。而紅花、丹參具有活血消瘀的作用,諸藥合用,共達扶正祛邪之功。現代藥理學有研究報道,大黃不僅可以減少腸道對一些氨基氮的重吸收,而且大黃中的大黃鞣質能夠改善體內氮廢物的代謝,大黃蒽醌以及大黃酸蒽醌葡萄糖苷能夠抑制系膜細胞生長。同時它還可以通過減少炎癥細胞的浸潤的方式,改善腎小管的功能,從而對腎臟功能起到保護作用[46]。黃芪能夠通過改善腎小球濾過屏障功能的方式,進而減少尿蛋白的丟失、升高血漿白蛋白[47]。紅花的主要成分是紅花黃色素,它能夠通過抑制血小板的聚集、抑制血栓的形成等方式,改善血液指標,促進血液循環[48]。丹參有著抗血小板聚集、調節血脂、降低血液黏稠度、改善循環、改善腎功能的現代藥理學作用[49]。有研究表明腎康注射液聯合常規治療,能有效降低患者24 h尿蛋白、總膽固醇、血肌酐的水平、提高血漿白蛋白水平[50]。以上臨床總有效率、血肌酐、24 h尿蛋白定量、總膽固醇、血漿白蛋白5種結局指標比較,單純的激素治療均排名最后,體現了中西醫結合治療優于單一的激素治療。

綜上所述,通過網狀Meta分析結果顯示,銀杏達莫注射液、疏血通注射液在臨床總有效率、降低血肌酐的水平綜合排名靠前,而腎康注射液在降低24 h尿蛋白定量、降低總膽固醇、升高血漿白蛋白3方面綜合排名都靠前。

本研究同時也存在一些不足之處:納入文獻的數量以及樣本量存在著較大差異;納入文獻的質量也一般,大部分文獻研究沒有說明具體的隨機方法,盲法也使用較少;部分原始研究中沒有詳細記錄納入患者的基本情況(病理類型、病程、療程等),這使得本研究可能具有一定的異質性。因此,應謹慎對待本研究所得出的排序結果,而所得排序結果仍然需要大樣本、多中心、高質量、雙盲的RCT進一步驗證。

利益沖突聲明:無。