⁶⁸Ga標記前列腺特異性膜抗原與18F標記氟化鈉PET/CT對前列腺癌骨轉移瘤的診斷效能

王安波 馮麗佳 倪萍萍 何麗萌 李紅梅 張偉

摘要：目的 對比分析⁶⁸Ga標記前列腺特異性膜抗原（⁶⁸Ga-PSMA-11）與¹⁸F標記氟化鈉（¹⁸F-NaF） PET/CT對前列腺癌骨轉移病灶的檢出效能。方法 收集2018年1月至2021年1月行⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT且于1周內行¹⁸F-NaF PET/CT檢查的已確診為前列腺癌并懷疑有骨轉移的患者，比較分析兩種檢測方法的病灶數、病灶最大標準化攝取值（SUVmax）及腫瘤/背景（T/B）比值。結果¹⁸F-NaF PET/CT 檢出的骨轉移灶（310個）顯著高于⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT（264個）（P<0.001）；¹⁸F-NaF PET檢出的 SUVmax［23.2（16.4，33.4）］及T/B值［7.0（4.9，9.9）］顯著高于⁶⁸Ga-PSMA-11 PET［SUVmax：4.1（2.5，5.6）；T/B：6.7（3.7，9.6）］（P均＜0.001）。以病灶數作為統計對象，¹⁸F-NaF PET/CT的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值分別為100.0%、92.0%、92.0%、98.7%、100.0%；⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值分別為85.2%、94.0%、79.2%、98.9%、50.5%。結論 在前列腺癌骨轉移灶的檢測中，¹⁸F-NaF PET/CT比⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT更具有優勢。

關鍵詞：前列腺特異性膜抗原；氟化鈉；前列腺癌；PET/CT

中圖分類號： R817.4文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）04-0634-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15336

Diagnostic Efficacy of⁶⁸Ga-Labeled Prostate-Specific Membrane Antigen and

¹⁸F-Labeled Sodium Fluoride PET/CT in Prostate Cancer With Bone Metastasis

WANG Anbo¹，FENG Lijia¹，NI Pingping¹，HE Limeng²，LI Hongmei³，ZHANG Wei²

¹Department of Nuclear Medicine，The First Peoples Hospital of Neijiang，Neijiang，Sichuan 641000，China

²Department of Nuclear Medicine，Sichuan Provincial Peoples Hospital，Sichuan Academy of Medical Sciences，Chengdu 610072，China

³Department of Nuclear Medicine，Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan 646000，China

Corresponding author：ZHANG Wei Tel：028-87393368，E-mail：zhangwscd@uestc.edu.cn

ABSTRACT：Objective To compare the efficiency of⁶⁸Ga-labeled prostate-specific membrane antigen （⁶⁸Ga-PSMA-11） and¹⁸F-labeled sodium fluoride （¹⁸F-NaF） PET/CT in the diagnosis of bone metastasis in the patients with prostate cancer.Methods The prostate cancer patients suspected of bone metastasis who underwent⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT and¹⁸F-NaF PET/CT from January 2018 to January 2021 were included in this study.The number of lesions，maximum standardized uptake value （SUVmax），and tumor-to-background （T/B） ratio were compared between the two methods.Results¹⁸F-NaF PET/CT detected more metastases than⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT （310 vs.264，P<0.001）.The median SUVmax［23.2 （16.4，33.4） vs.4.1 （2.5，5.6）］ and median T/B ratio［7.0 （4.9，9.9） vs.6.7 （3.7，9.6）］ of¹⁸F-NaF PET/CT were higher than those of⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT （all P<0.001）.With the number of lesions as the indicator，the sensitivity，specificity，accuracy，positive predictive value，and negative predictive value of¹⁸F-NaF PET/CT were 100.0%，92.0%，92.0%，98.7%，and 100.0% respectively，and those of⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT were 85.2%，94.0%，79.2%，98.9%，and 50.5%，respectively.Conclusion¹⁸F-NaF PET/CT is superior to⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT in the detection of bone metastases of prostate cancer.

Key words：prostate-specific membrane antigen；sodium fluoride；prostate cancer；PET/CT

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：634-639

前列腺癌是男性常見的實體惡性腫瘤，在我國的發病率呈逐漸上升趨勢^［1］。骨骼是前列腺癌患者最常見的血源性轉移部位，65%～75%的前列腺癌晚期患者會發生骨轉移^［1］。骨轉移的存在和數量對前列腺癌患者的預后和生活質量有重要影響，了解骨骼受累的具體情況是治療決策的關鍵，也是可靠評估治療反應的先決條件。很多形態學成像或代謝成像用來評估前列腺癌患者骨轉移的情況，如CT、MRI及骨掃描^［2-3］。目前，國際指南推薦骨掃描作為評估前列腺癌患者骨轉移的影像學方法^［2-3］，但有研究證實在檢測骨轉移方面，使用¹⁸F標記氟化鈉（¹⁸F labeled sodium fluoride，¹⁸F-NaF） PET/CT顯像優于骨掃描^［4-6］。前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是一種跨膜受體，在前列腺癌細胞高度表達，而在正常組織或其他腫瘤細胞中不表達或僅少量表達，使其成為顯像和治療的靶點^［7］。⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT是一種檢測前列腺癌病變的方法^［8-10］。有研究表明，與骨掃描相比，⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT在檢測前列腺癌患者骨轉移方面具有更高的敏感性^{［5，8-13］}。本研究主要探討示蹤劑⁶⁸Ga-PSMA-11和¹⁸F-NaF對前列腺癌患者骨轉移瘤的檢出效能。

資料和方法

資料來源 收集2018年1月至2021年1月在西南醫科大學附屬醫院核醫學科行⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT且于1周內行¹⁸F-NaF PET/CT檢查的已確診為前列腺癌的患者，共27 例（所有患者經穿刺活檢病理證實為前列腺癌）符合要求，年齡46～77 歲，平均（69.4±8.1） 歲。血清前列腺特異性抗原67.7～477.4 ng/ml（正常：0～3.09 ng/ml）。所有患者在檢查前均無抗腫瘤治療史。本研究獲西南醫科大學附屬醫院倫理委員會審批（倫理審查編號：AHSWMU-20202-035）。所有患者均簽署書面知情同意書。

顯像設備及方法

¹⁸F-NaF PET/CT：¹⁸F-NaF由西南醫科大學附屬醫院核醫學科用德國西門子回旋加速器（SD_000_N 8-460）自行制備，放化純度≥95%，按照3.7 MBq/kg標準給患者靜脈注射藥物60 min后行PET/CT（聯影UMI780）檢查，采集范圍包括顱頂至足底，先行低劑量CT掃描，掃描參數：管電壓120 kV，管電流 100 mA，層厚5 mm，層間距5 mm，螺距0.81，旋轉時間0.5 r/s，矩陣512×512；然后采集PET掃描，重建層厚4 mm，3 min/床位，共采集10個床位，基于低劑量CT掃描進行PET圖像重建衰減校正。采集完成后采用聯影自帶后處理融合軟件進行圖像融合。

⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT：⁶⁸Ga由⁶⁸Ge/⁶⁸Ga發生器（德國ITG公司）淋洗獲得。⁶⁸Ga-PSMA-11由西南醫科大學附屬醫院核醫學科參照美國核醫學與分子影像學會和歐洲核醫學協會聯合制定的指南^［14］進行自行合成，放化純度≥98%。按照1.85 MBq/kg標準給患者靜脈注射藥物60 min后行PET/CT（聯影UMI780）檢查，采集范圍包括顱頂至股骨中段，掃描方法及掃描參數同¹⁸F-NaF PET/CT，共采集6～7個床位。

圖像分析及方法 由兩名有經驗的核醫學醫師對圖像進行共同分析（兩名醫師分別獨立判斷，若出現判讀結果不一致時，由第3名醫師進行結果最終判讀），為了減少偏差，先進行⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT圖像解讀，然后再進行¹⁸F-NaF PET/CT的圖像分析。以病理活檢及隨訪6～12個月（CT或MRI）后骨骼出現骨質破壞作為確診的標準。

PET顯示骨骼有放射性攝取增加的陽性病灶視為轉移可能，但需排除CT顯示的良性骨病（退行性病變及創傷后改變等），特別是示蹤劑的攝取增加位于椎體邊緣或關節間隙時解讀為良性改變而需排除。⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT檢查范圍從顱頂至股骨中段，而¹⁸F-NaF PET/CT掃描范圍從顱頂至足底，故股骨中段（采用目測法判斷）以下部位的病灶不進行計數比較，若病灶在邊界附近時不納入計數比較。用最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）表示骨轉移病灶的示蹤劑集聚強度，并與正常骨的SUVmax進行比較，得到腫瘤背景比值（tumor background ratio，T/B），比較兩種檢查方法檢測出骨轉移瘤SUVmax及T/B值。選擇患者左肱骨頭（通過目測法發現27例患者均無示蹤劑的異常濃聚）作為正常骨骼的示蹤劑攝取參考。

統計學處理 采用SPSS 25.0軟件進行數據分析，病灶數計數資料用n（%）表示，組間比較采用配對卡方檢驗。使用配對Wilcoxon符號秩檢驗對⁶⁸Ga-PSMA-11 PET和¹⁸F-NaF PET骨轉移瘤SUVmax和T/B比值進行比較分析。示蹤劑⁶⁸Ga-PSMA-11和¹⁸F-NaF對前列腺癌患者骨轉移瘤的檢出效能用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進行分析，以病理活檢及隨訪6～12個月后CT或MRI證實為骨轉移瘤的病灶作為金標準，計算靈敏度、準確度、特異度、陽性預測值及陰性預測值。采用Delong檢驗比較兩種示蹤劑之間的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

病灶數 27例患者僅1例發生全身多處轉移，但股骨中上段以下均未發現轉移灶（圖1）。與⁶⁸Ga-PSMA-11 PET相比，¹⁸F-NaF PET能檢測出更多的骨轉移灶（310個比264個），差異有統計學意義（P<0.001）（圖1）。¹⁸F-NaF PET檢出的310個骨轉移瘤中有243個為成骨性骨轉移瘤，26個為溶骨性骨轉移瘤，41個為PET陽性而同機CT陰性病灶（通過CT或MRI隨訪發現這41個病灶最終發展為成骨性骨轉移瘤）；而⁶⁸Ga-PSMA-11 PET僅有264個病灶最終被診斷為骨轉移瘤，且這264個骨轉移病灶［210個成骨性骨轉移瘤（圖2）、19個溶骨性骨轉移瘤和35個PET陽性而同機CT陰性病灶］均被¹⁸F-NaF PET檢出。以病灶數作為統計對象，¹⁸F-NaF PET/CT的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值分別為100.0%、92.0%、92.0%、98.7%、100.0%，⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT的靈敏度、特異度、準確度、陽性預測值及陰性預測值分別為85.2%、94.0%、79.2%、98.9%、50.5%。¹⁸F-NaF PET/CT 和⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT ROC曲線下面積分別為0.960和0.896，差異有統計學意義（Z=2.011，P=0.044）（圖3）。

SUVmax及T/B值 通過勾畫感興趣區得到兩種檢測方法均表現為陽性的骨轉移瘤的SUVmax，分別計算每個病灶的T/B值，結果顯示¹⁸F-NaF PET/CT的SUVmax和T/B值均顯著高于⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT（P<0.001，P=0.007）（表1）。

討論

對前列腺癌骨轉移患者開始治療或改變治療方案前了解骨轉移的情況對于正確評估治療反應至關重要。⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT是一種非常敏感的檢測前列腺癌病變的方法，PSMA在前列腺癌細胞中高度表達，而在正常細胞中幾乎不表達。⁶⁸Ga-PSMA-11靜脈注射后隨體循環到達前列腺，并與前列腺癌細胞外結構域的活性中心結合后被前列腺癌攝取、內化、保留，而正常細胞幾乎不攝取且血液清除快，通過PET/CT掃描可以得到較好的腫瘤與背景的高對比圖像，能夠準確地檢測出前列腺癌患者骨轉移瘤的位置和范圍^［15-16］。研究表明與常規的骨掃描相比，⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT在前列腺癌患者骨轉移檢測中具有更高的敏感性^{［5，8-13］}。

¹⁸F-NaF是一種親骨性、高靈敏的探測骨骼病變的PET顯像劑，骨骼對¹⁸F-NaF的攝取機制類似于骨掃描，都是通過化學吸附、離子交換的方式到達羥基磷灰石晶體的表面和內部，從而在骨內沉積，¹⁸F-NaF的攝取反映成骨性活動以及骨骼的血流狀況，通過PET/CT顯像可以準確檢測出前列腺癌患者骨轉移瘤的位置和范圍。但¹⁸F-NaF藥代動力學特性、空間分辨率以及解剖定位等明顯優于骨掃描^［4-6］，¹⁸F-NaF PET/CT對前列腺癌患者骨轉移瘤的診斷效能也明顯優于骨掃描。

本研究顯示與⁶⁸Ga-PSMA-11 PET相比，¹⁸F-NaF PET能檢測出更多的骨轉移灶。這主要是因為前列腺癌患者骨轉移主要是成骨性的。因此，在前列腺癌患者成骨性骨轉移瘤檢測中，¹⁸F-NaF PET/CT比⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT更具有優勢。可能的解釋是：當成骨性轉移灶骨質完全硬化時，此時腫瘤細胞失活，而⁶⁸Ga-PSMA-11主要被前列腺癌細胞攝取、滯留，當前列腺癌細胞失活時，⁶⁸Ga-PSMA-11 PET可能會遺漏掉病灶，出現示蹤劑的不攝取，這與Zhou等^［17］的研究結果一致。當骨骼發生成骨性反應時，¹⁸F-NaF會通過化學吸附、離子交換的方式到達羥基磷灰石晶體的表面和內部，從而在骨內沉積，其被骨骼攝取反映的就是骨骼發生成骨性的活動。事實上，本研究前列腺癌患者的大多數骨轉移瘤在CT上表現為骨質硬化型的成骨性轉移。

同時，本研究對兩種示蹤劑均表現為陽性的骨轉移瘤進行感興趣區勾畫，測定每個病灶的SUVmax，試圖通過半定量分析比較兩種示蹤劑在檢測前列腺癌患者骨轉移瘤的效能，本研究顯示¹⁸F-NaF PET中位SUVmax明顯高于⁶⁸Ga-PSMA-11 PET。為比較兩種示蹤劑的集聚強度，本研究比較了兩種示蹤劑在骨轉移瘤中的T/B值。盡管⁶⁸Ga-PSMA-11 PET中正常骨骼的SUVmax低于¹⁸F-NaF PET中的正常骨骼SUVmax，但¹⁸F-NaF PET 的T/B值顯著高于⁶⁸Ga-PSMA-11 PET。

本研究顯示在溶骨性骨轉移中，與⁶⁸Ga-PSMA-11 PET相比，¹⁸F-NaF PET也能檢測出更多的病灶。因此，在前列腺癌患者溶骨性骨轉移瘤檢測中，¹⁸F-NaF PET/CT比⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT更具有優勢。可能的解釋是：溶骨性轉移病灶周圍一般會混有骨質的修復，骨質代謝相對活躍，此時對示蹤劑¹⁸F-NaF的攝取相對更高。有研究表明，前列腺癌患者溶骨性轉移灶均可攝取⁶⁸Ga-PSMA-11與¹⁸F-NaF兩種示蹤劑^［18］，與本研究結果一致。

本研究尚有一部分骨骼病灶表現為PET陽性（示蹤劑攝取增高），而同機CT卻未見異常。在后期隨訪中，這些病灶出現了成骨性骨質破壞改變。出現這種情況的原因，解釋為腫瘤細胞的骨髓浸潤，因為CT掃描通常無法發現腫瘤的骨髓浸潤^［19］，這也是腫瘤骨轉移的早期表現，而前列腺癌患者骨轉移主要是成骨性的。

本研究具有一定局限性：主要是病例數量較少。這主要是因為本研究納入標準太嚴苛：（1）確診的前列腺癌患者且臨床癥狀懷疑存在骨轉移；（2）兩種成像檢查時間間隔在1周內；（3）未進行任何抗腫瘤治療。若檢查時間間隔太長，可能會有偏差。而抗腫瘤藥物會影響示蹤劑的攝取，尤其是⁶⁸Ga-PSMA-11的攝取。

綜上，本研究顯示在前列腺癌骨轉移灶的檢測中，¹⁸F-NaF PET/CT比⁶⁸Ga-PSMA-11 PET/CT更具有優勢。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-10-11）