亞砷酸在急性早幼粒細(xì)胞白血病治療中的應(yīng)用效果及價值研究

徐 亞，程月新，苗雨青

（鹽城市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，江蘇 鹽城 224000）

急性早幼粒細(xì)胞白血病是急性髓系白血病的一個亞型，是一種常見的惡性疾病，存在發(fā)病急、出血率較高、病情危重等特點，主要癥狀表現(xiàn)為凝血功能異常、早幼粒細(xì)胞急性增加，一旦確診，需要盡早實施治療措施。化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的機(jī)制為直接殺傷腫瘤細(xì)胞，但其針對性不強(qiáng)，在殺滅早幼粒細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞組織及機(jī)體免疫功能也造成嚴(yán)重?fù)p害。研究報道，急性早幼粒細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制為染色體異位形成融合基因，干擾全反式維甲酸的信號通路，繼而影響了全反式維甲酸的活性，因此臨床需給予維甲酸維持治療[1]。維甲酸用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，能夠起到一定的緩解作用，但無法獲得根治的效果，維持時間短且易復(fù)發(fā)，還易出現(xiàn)耐藥性，因此需要聯(lián)合更加有效的藥物進(jìn)行治療。亞砷酸是一種治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的新型藥物，也是一種有毒化合物，對體內(nèi)多種氨基酸及蛋白質(zhì)均具有較強(qiáng)的親和力，能結(jié)合多種巰基酶，形成巰基化合物，影響線粒體酶功能，從而降低細(xì)胞的呼吸與氧化過程，引起細(xì)胞代謝異常，抑制三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)生氧化磷酸化障礙，從而促使腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的目的[2]。但目前關(guān)于維甲酸與亞砷酸聯(lián)合治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的有效性尚不確切，因此開展本研究旨在探討維甲酸聯(lián)合亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取鹽城市第一人民醫(yī)院2020 年5 月至2021 年10 月收治的56 例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各28 例。對照組中男、女患者分別為10、18 例；年齡28～45 歲，平均（37.21±0.32）歲；病程1～4 年，平均（2.51±0.12）年；低危11 例，中危9 例，高危8 例。試驗組中男、女患者分別為9、19 例；年齡28～46 歲，平均（37.52±1.14）歲；病程1～5 年，平均（2.64±0.41）年；低危12 例，中危10例，高危6 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3 版）》[3]中急性早幼粒細(xì)胞白血病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)外周血象、骨髓細(xì)胞學(xué)涂片、染色體等檢查確診；采用相同的化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病；有重要臟器功能障礙；有其他部位炎癥可對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響；對本研究所用藥物過敏；妊娠或哺乳期婦女。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會已審核并批準(zhǔn)本研究的開展，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者入院均進(jìn)行血常規(guī)、染色體等檢查，于治療過程中監(jiān)測血常規(guī)、血生化指標(biāo)及心電圖等，治療后血象恢復(fù)正常后復(fù)查骨髓。同時對照組患者應(yīng)用維A 酸片（山東良福制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083494，規(guī)格：10 mg/片）口服治療，10～20 mg/次，3 次/d。待初始白細(xì)胞升高至正常或凝血異常改善后進(jìn)行化療，化療方式如下：選擇注射用鹽酸柔紅霉素（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格：20 mg/支）靜脈滴注，劑量0.4～1.0 mg/kg 體質(zhì)量，1 次/d，用藥3 d，停藥1 周后重復(fù)應(yīng)用；或選擇注射用鹽酸阿糖胞苷（哈爾濱萊博通藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23021805，規(guī)格：0.1 g/支）靜脈滴注，2 mg/kg 體質(zhì)量，1 次/d。試驗組患者在對照組的基礎(chǔ)上接受注射用三氧化二砷（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080665，規(guī)格：10 mg/支）治療，將10 mg 的注射用三氧化二砷與250 mL 生理鹽水混合，進(jìn)行靜脈滴注治療，使用劑量6 mg/m2，滴注時間為4 h，1 次/d，之后對患者實施血液學(xué)檢查，待各項結(jié)果恢復(fù)正常后，對患者實施鞏固治療。兩組患者均連續(xù)治療4 周后評價療效。

1.3 觀察指標(biāo)①白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比。于治療前后采集兩組患者晨起空腹靜脈血5 mL，選擇血液細(xì)胞分析儀（上海沫錦醫(yī)療器械有限公司，型號：DxH800）對患者白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比進(jìn)行測定并比較。②凝血功能指標(biāo)。采血方式同①，選擇全自動凝血測試儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司，型號：XL1000 型）對患者治療前后纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）進(jìn)行測定并比較。③生活質(zhì)量評分。依據(jù)簡明健康狀況量表（SF-36）[4]評估患者治療前后生活質(zhì)量，分為心理功能、軀體功能、物質(zhì)功能、社會功能4 個維度，滿分均為100 分，分值越高，生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料經(jīng)S-W 法檢驗符合正態(tài)分布且方差齊，以()表示，采用t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比比較與治療前比，治療后兩組患者白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比均降低，且試驗組降低幅度更大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比比較()

表1 兩組患者白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。

2.2 兩組患者FIB、PT、TT 水平比較與治療前比，治療后兩組患者FIB 降低，且試驗組降低幅度更大，PT、TT 縮短，且試驗組縮短幅度更大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者FIB、PT、TT 水平比較()

表2 兩組患者FIB、PT、TT 水平比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。FIB：纖維蛋白原；PT：凝血酶原時間；TT：凝血酶時間。

2.3 兩組患者SF-36 評分比較與治療前比，治療后兩組患者SF-36 各項評分均升高，且試驗組患者升高幅度更大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者SF-36 評分比較(分，)

表3 兩組患者SF-36 評分比較(分，)

注：與治療前比，*P＜0.05。SF-36：簡明健康狀況量表。

3 討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病是一種較為特殊類型的白血病，目前臨床中關(guān)于急性早幼粒細(xì)胞白血病病因尚未明確，且存在治療預(yù)后性不佳的特點。以往臨床中多使用全反式維甲酸聯(lián)合蒽環(huán)類藥物化療方式對患者進(jìn)行治療，該種治療方案雖然能夠起到一定的緩解效果，但會使患者產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)，且在治療早期患者病死率較高；此外，由于患者長時間的受病痛折磨，機(jī)體各項機(jī)能出現(xiàn)退化現(xiàn)象，單純使用全反式維甲酸進(jìn)行治療較易導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐藥性與胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等不良反應(yīng)，且較易復(fù)發(fā)[5]。

由于遺傳物質(zhì)的改變，骨髓中早幼粒細(xì)胞的發(fā)育出現(xiàn)異常，其不經(jīng)過正常的成熟進(jìn)程并迅速增殖，形成白血病細(xì)胞，導(dǎo)致白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比升高。亞砷酸中三氧化二砷可發(fā)揮劑量依賴雙重活性作用，若濃度較高時會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，濃度過低時將對白血病的細(xì)胞分化起到誘導(dǎo)作用，該藥物和維甲酸通過不同機(jī)制誘導(dǎo)早幼粒白血病細(xì)胞凋亡及分化，且結(jié)合化療可發(fā)揮協(xié)同作用，從而降低白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比[6-7]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比均降低，且試驗組上述指標(biāo)變化幅度更大，說明亞砷酸在急性早幼粒細(xì)胞白血病治療中的應(yīng)用效果較好。

凝血功能異常是急性早幼粒細(xì)胞白血病最常見的病理現(xiàn)象，腫瘤細(xì)胞釋放的相關(guān)細(xì)胞因子能夠激活凝血因子Ⅹ、Ⅺ，并加速纖維蛋白的降解，導(dǎo)致患者出現(xiàn)凝血和纖溶系統(tǒng)異常，主要表現(xiàn)為PT、TT 延長。FIB 是一種急性時相反應(yīng)蛋白，急性早幼粒細(xì)胞白血病患者常發(fā)生急性期反應(yīng)，因此FIB 呈現(xiàn)出非特異性升高的趨勢[8]。亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病患者時，其治療機(jī)制在于促進(jìn)骨髓紅系造血祖細(xì)胞增殖、分化，增加血小板數(shù)量，從而改善凝血功能[9]。此外，亞坤酸還能調(diào)控機(jī)體炎癥因子，抑制血管新生，恢復(fù)毛細(xì)血管壁通透性，使血小板數(shù)量和功能正常，從而促使凝血因子恢復(fù)正常，進(jìn)一步改善患者凝血功能[10]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者FIB 降低，PT、TT 縮短，且試驗組患者上述指標(biāo)變化幅度更大，說明亞砷酸在急性早幼粒細(xì)胞白血病治療中的應(yīng)用效果較好，能夠有效改善患者凝血功能。究其原因，可能與遺傳、環(huán)境等因素有一定的關(guān)系，急性早幼粒細(xì)胞白血病會引起骨髓中的早幼粒細(xì)胞分化異常，在應(yīng)用亞砷酸治療后，會產(chǎn)生一定的抑制血小板聚集作用，使人體的凝血機(jī)制被激活，F(xiàn)IB 會形成纖維蛋白單體，使得FIB 降低；同時使用亞砷酸進(jìn)行治療，能夠誘導(dǎo)具有急性早幼粒細(xì)胞特征的細(xì)胞株凋亡，促進(jìn)凝血因子異常情況的改善，使血液的凝血功能增強(qiáng)，從而縮短PT、TT。

亞砷酸能夠與紅細(xì)胞珠蛋白進(jìn)行有效結(jié)合，經(jīng)腎臟排出，不會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，因而能夠提高患者生活質(zhì)量水平[11]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后兩組患者SF-36 各項評分均升高，試驗組高于對照組，說明亞砷酸在急性早幼粒細(xì)胞白血病治療中的應(yīng)用效果較好，能夠提升患者生活質(zhì)量。

綜上，亞砷酸在急性早幼粒細(xì)胞白血病治療中的應(yīng)用效果較好，能夠降低患者白細(xì)胞計數(shù)、早幼粒細(xì)胞百分比，且能夠有效改善患者凝血功能，提升患者生活質(zhì)量，但本研究存在樣本量偏少的不足，后期需要擴(kuò)大樣本量深入研究，以證實本研究結(jié)果。