低乙肝表面抗原水平慢性乙型病毒性肝炎患者應用長效α 干擾素聯合替諾福韋酯治療的臨床效果

張郴華，鄧 英

[廣州醫科大學附屬第六醫院（清遠市人民醫院）感染科，廣東 清遠 511500]

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是一種多發性傳染病，由乙型肝炎病毒（HBV）長期感染、復制所致，可使肝細胞嚴重受損，且隨著病情進展，會引發肝硬化，甚至會引起肝癌。既往研究顯示，乙肝表面抗原（HBsAg）水平與CHB 患者肝內共價閉合環狀核糖核酸（DNA）相關，且低HBsAg 水平CHB 患者在HBV 感染患者中占比較高，易獲得HBsAg 清除效果[1]。替諾福韋酯屬于一線抗病毒治療藥物，其活性成分可與脫氧核糖底物結合進而抑制HBV 聚合酶活性，從而抑制病毒復制，但相關研究顯示，替諾福韋酯單一治療后患者難以獲得持久的免疫應答，HBsAg 清除率較低，且發生不良反應的概率較高，預后不佳[2]。聚乙二醇干擾素α-2b 注射液屬于長效干擾素，可抑制病毒復制，其作用持久且長效，同時還具有免疫調節的作用，且藥物停藥后不易復發[3]。基于此，本研究旨在探討長效聚乙二醇干擾素α-2b 注射液聯合替諾福韋酯對低HBsAg 水平CHB 患者肝功能的影響及安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年6 月至2021 年11 月廣州醫科大學附屬第六醫院（清遠市人民醫院）收治的60 例低HBsAg 水平CHB 患者，根據隨機數字表法將患者分為兩組，各30 例。對照組患者中男性21 例，女性9 例；年齡31～64 歲，平均（49.92±14.05）歲；治療史：初治10 例，經治20 例；病程1～17 個月，平均（8.58±3.42）個月。研究組患者中男性19 例，女性11 例；年齡34～68 歲，平均（50.28±12.39）歲；治療史：初治12 例，經治18 例；病程1～15 個月，平均（8.43±3.18）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[4]中有關CHB 的診斷標準，且血清HBsAg＜1 500 IU/mL，HBV-DNA＜200 IU/L；對聚乙二醇干擾素α-2b 注射液、替諾福韋酯治療無禁忌證；既往單一應用替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定等藥物治療，出現耐藥性；乙肝病史明確，且＞6 個月。排除標準：合并有其他病毒性肝炎、惡性腫瘤、失代償期肝硬化、嚴重心律失常、肺源性心臟病；合并有甲亢、系統性紅斑狼瘡、人類免疫缺陷病毒（HIV）、自身免疫肝病等自身免疫性疾病；妊娠哺乳期女性。本研究經院內醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字H20153090，規格：300 mg/片]，口服治療，300 mg/次，1 次/d。研究組患者在此基礎上聯合應用聚乙二醇干擾素α-2b 注射液（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字S20160001，規格：180 μg/支）皮下注射治療，180 μg/次，1 次/周。兩組患者均治療48 周。

1.3 觀察指標①治療效果。治療48 周后統計HBsAg轉換率、HBsAg 清除率及HBV-DNA 轉陰率。HBsAg 轉換率判定標準：當HBsAg 轉為陰性時，患者體內會產生乙肝病毒表面（抗-HBs），血清檢測抗-HBs 抗體＞10 IU/mL 被視為陽性。HBsAg 清除率判定標準：通過血液檢測HBsAg 在血液中的含量。定量值＜0.05 IU/mL被定義為陰性，則表示HBV 已被清除。HBV-DNA 轉陰率判定標準：通過血液檢測確定HBV DNA 的含量，定量值＜20 IU/mL 被定義為轉陰。②肝功能。于治療前及治療24、48 周后采集患者空腹靜脈血3 mL，經3 000 r/min 轉速離心10 min 后，取血清送檢，采用全自動化學發光免疫分析儀（羅氏診斷公司，國械注進20173402266，型號：cobas 8000 e801）檢測血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）及白蛋白（ALB）水平。③不良反應。記錄治療期間兩組患者乏力、食欲下降、發熱等發生情況。

1.4 統計學方法應用SPSS 22.0 統計學軟件分析數據，計數資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W 法檢驗證實均符合正態分布且方差齊，以()表示，采用t檢驗，多時間點比較采用重復測量方差，兩兩比較采用SNK-q檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較治療48 周后研究組患者HBsAg 轉換率和HBsAg 清除率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），而HBV-DNA 轉陰率也高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標比較與治療前比，治療24、48 周后兩組患者血清ALT、TBiL、AST 水平均逐漸降低，ALB 逐漸增高，且治療24、48 周后研究組患者血清ALT、TBiL、AST 水平均顯著低于對照組，ALB 顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標比較()

表2 兩組患者肝功能指標比較()

注：與治療前比，*P＜0.05；與治療24 周后比，#P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉移酶；TBiL：總膽紅素；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；ALB：白蛋白。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較治療期間研究組患者不良反應總發生率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

CHB是因HBV持續感染而導致的慢性肝臟疾病，肝臟常發生不同程度壞死，隨著病情進展，部分患者可發展成肝硬化或肝癌。而引發CHB 的主要原因在于HBV 持續復制、患者免疫功能紊亂，因此早期有效阻止HBV 復制可控制CHB 進展。相關研究顯示，HBsAg 水平與HBV 復制狀態密切相關[5]。其中核苷酸類物質能與HBV 聚合酶的逆轉錄酶結合位點結合，從而降低其活性，發揮抗病毒作用。替諾福韋酯是口服核苷酸類藥物，吸收后被代謝為替諾福韋二磷酸，并與5’-三磷酸脫氧腺苷酸競爭進入HBV 病毒DNA 鏈中，抑制逆轉錄酶活性，破壞病毒DNA 的復制過程[6]。近年來，替諾福韋酯在臨床廣泛應用，其效果也得到共識認可，但長期使用，其耐藥問題也逐漸凸顯，且有研究顯示，單用替諾福韋酯臨床治愈率較低，難以獲得持久的免疫學應答，且停藥后易復發，患者需長期服用[7]。

聚乙二醇干擾素α-2b 注射液也是目前臨床常用的抗HBV 藥物，其在常規干擾素的基礎上進行改良，將無生物活性的聚乙二醇與干擾素結合，不僅延長了藥物半衰期，還縮小血藥峰谷濃度差，延緩藥物排泄速度，進而提高療效[8]。聚乙二醇干擾素α-2b 注射液還具有耐受性低、療程鞏固等特點，其不良反應相對較少。此外，聚乙二醇干擾素α-2b 注射液也可抑制病毒復制，降低膠原蛋白的過度表達。本研究結果顯示，治療后研究組患者HBsAg 轉換率和HBsAg 清除率均顯著高于對照組，提示聚乙二醇干擾素α-2b 注射液聯合替諾福韋酯治療低HBsAg 水平CHB患者，可提高抗病毒效果，這可能與兩種藥物聯合使用，可發揮協同作用，進一步提高抗病毒效果有關[9]。本研究還發現兩組患者不良反應總發生率比較，差異無統計學意義，提示聯合用藥不會顯著增加不良反應，安全性良好，具有可行性。

HBV感染機體后患者機體免疫功能下降，會導致ALB合成不足，使血清ALB 水平下降；且隨著HBV 長期感染、復制，可造成肝纖維化，引發肝功能紊亂，促使血清ALT、TBiL、AST 水平升高[10]。聚乙二醇干擾素α-2b 注射液減輕患者肝細胞的炎癥反應和細胞損傷，保護其肝細胞免受進一步損害，發揮保護肝功能作用；同時，其還可通過促進肝臟細胞外基質（ECM）降解，抑制肝纖維化進程，恢復肝功能；此外，長效聚乙二醇干擾素α-2b 注射液還可以促進患者肝細胞修復和再生，提高其肝細胞代謝和解毒功能[11]。本研究結果顯示，治療24、48 周后研究組患者血清ALT、TBiL、AST 水平均顯著低于對照組，ALB顯著高于對照組，說明聚乙二醇干擾素α-2b 注射液聯合替諾福韋酯，可保護低HBsAg 水平CHB 患者肝功能。

綜上，聚乙二醇干擾素α-2b 注射液聯合替諾福韋酯治療低HBsAg 水平CHB 患者，可提高抗病毒效果，保護肝功能，且不會明顯增加不良反應，安全性良好，值得臨床臨床推廣。