TSH抑制治療對甲狀腺癌患者根治術后甲狀腺功能的影響

朱亞君 王敏 岳彥玲 劉曉麗 趙莉

甲狀腺癌在甲狀腺病變中相對嚴重，統計顯示該類患者中＞90%為分化型甲狀腺癌[1-2]。該病的惡變程度低，進展速度慢，通過手術方式切除病變部位能夠取得顯著的效果。但是手術治療會影響甲狀腺激素的平衡，進而干擾基礎代謝。為改善患者預后，在甲狀腺癌根治術后，還應配合有效的治療手段，從而達到維持甲狀腺激素水平處于平衡狀態的目的；其中激素替代、激素抑制療法等均屬于常見治療措施。就抑制療法而言，主要是阻斷垂體形成，從而破壞腫瘤細胞增殖的條件。而替代療法則解決甲狀腺激素缺乏所致的相關問題，旨在控制促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在合理的水平內。多項研究指出，針對甲狀腺癌術后患者，以TSH抑制療法進行干預，利于確保TSH維持在0.05 IU/L以下，且療效顯著[3-5]。本研究評析TSH抑制治療應用于甲狀腺癌根治術后患者中的價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山東濰坊陽光融和醫院2019年1月—2022年1月收取的甲狀腺癌根治術患者137例,分組應用抽簽法。參照組68例，男性8例，女性60例；年齡33～63歲，平均（45.69±6.45）歲；全切11例，次全切57例。試驗組69例，男性10例，女性59例；年齡32～64歲，平均（45.71±6.52）歲；全切13例，次全切56例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

納入標準：（1）文章中體現了《甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[6]的臨床參考，納入者與該診治指南中甲狀腺癌診斷標準符合。（2）知情同意此研究者。排除標準：（1）心肺功能嚴重不全者。（2）血糖控制不理想者。

1.2 方法

所有患者均接受甲狀腺癌患者根治術治療。術后，予以參照組患者口服左甲狀腺素鈉（深圳市中聯制藥有限公司，國藥準字H20010522，規格50 μg），初始用藥量為每天50 μg，頓服。用藥2周后，藥量更改為每天100 μg。以此藥量維持治療，確保患者血清TSH的水平為0.3～5.0 mU/L。

試驗組：初始應用左甲狀腺素鈉的劑量為50 μg/d，頓服，后續逐漸增加用藥量，TSH維持水平在0.1～0.5 mU/L。每次藥物用量增加值最高為50 μg，最低為25 μg。當TSH水平與目標值一致后，以此劑量維持質量。定期（每1個月）對TSH水平進行監測，并根據監測結果對用藥量進行調整。

所有患者連續用藥1年。

1.3 觀察指標

（1）甲狀腺功能。采集患者空腹狀態下的靜脈血液，約5 mL左右，經由抗凝、離心處理后，以血清自動免疫分析儀對各指標進行檢驗。涉及TSH、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triidothyronine，FT3）、三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。

（2）STAT3陽性表達率：治療前、治療后6、12個月，對患者腫瘤切除位置附近組織進行穿刺。信號轉導和轉錄激活因子3（acute-phase response factor 3，STAT3）陽性表達情況測定應用S-P法。心率變異性：予以患者24 h動態心電圖監護；應用雙通道調幅磁帶記錄儀，對全部竇性RR間期標準差（standard diviation of NN intervals，SDNN）進行測定。骨密度T值：應用X線骨密度儀。定位第1至第4腰椎，檢驗骨密度水平。

（3）復發率。統計干預1年后存活患者、復發患者例數。

1.4 統計學方法

采用SPSS 27.0統計學軟件分析數據。計量資料以（±s）表示，進行t檢驗；計數資料用n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 試驗組與參照組甲狀腺功能比較

干預前，兩組TSH、FT4、FT3、T4、T3等甲狀腺功能指標波動較小，差異無統計學意義（P＞0.05）。干預后，兩組各項數據均有較大的波動，試驗組TSH、T4、T3數值更小，FT4、FT3數據更高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 試驗組與參照組甲狀腺功能比較（±s）

表1 試驗組與參照組甲狀腺功能比較（±s）

組別例數TSH（mL/L）FT4（pmol/L）T4（nmol/L）干預前干預后干預前干預后干預前干預后組別例數FT3（pmol/L）T3（nmol/L）干預前干預后干預前干預后試驗組694.69±0.316.69±1.521.79±0.250.61±0.08參照組684.70±0.271.90±0.251.80±0.241.23±0.11 t值-0.201 225.645 40.238 737.769 0 P值-0.840 8＜0.0010.811 6＜0.001試驗組692.30±0.170.17±0.0416.80±2.4227.98±3.37105.02±10.1774.37±2.05參照組682.28±0.221.58±0.3216.78±2.337.70±1.25104.73±10.2590.42±3.10 t值-0.595 936.316 20.049 246.565 50.166 235.793 4 P值-0.552 2＜0.0010.960 8＜0.0010.868 2＜0.001

2.2 試驗組與參照組STAT3陽性表達率、心率變異性、骨密度指標比較

干預前，兩組STAT3陽性表達率、心率變異性、骨密度指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。干預6、12個月后，兩組STAT3陽性表達率、SDNN均低于干預前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后6個月，兩組心率變異性、骨密度指標差異無統計意義（P＞0.05）。治療后12個月，試驗組STAT3陽性表達率、SDNN指標低于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 試驗組與參照組STAT3陽性表達率、心率變異性、骨密度指標

2.3 試驗組與參照組復發率比較

兩組患者全部存活，差異無統計意義（P＞0.05）。兩組復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 試驗組與參照組存活率和復發率比較[例（%）]

3 討論

甲狀腺癌屬于常見的一種頭頸部腫瘤，近些年疾病的發生率呈升高趨勢。甲狀腺癌根治術屬于該病常見的治療手段，但是患者術后缺乏甲狀腺功能的發揮，會導致機體內分泌出現不同程度的紊亂。為確?；颊咝g后體內的分泌情況維持穩定，還應予以患者長時間的內分泌治療。通過此種方式可使患者體內的甲狀腺相關激素表達獲得有效調節，從而改善機體的能量代謝、蛋白質轉化等異常情況。其中激素替代、TSH抑制療法屬于該病主要治療手段，二者治療過程中存在一定的相似性，即均應用外源性左旋甲狀腺素[7-10]。但是二者在作用機制、激素補充程度方面存在一定的區別。就甲狀腺癌而言，疾病發生與TSH之間關系密切。而TSH抑制療法的應用，有助于對TSH分泌進行抑制，可減少患者術后的復發風險。

本研究結果可見，干預后，試驗組TSH、T4、T3更低，FT4、FT3試更高（P＜0.05）。對于激素替代、TSH抑制治療而言，二者之間的不同在于TSH抑制屬于超劑量應用。左旋甲狀腺素與TSH的化學結構較為相似。當大劑量藥物作用于機體后，可促使血清內的TSH類似物表達提升。在此情況下，垂體反饋的抑制作用增強，致使TSH難以大量分泌[11-12]。隨著患者血清內TSH的水平提升，其術后的甲狀腺功能也會逐漸改善。受此影響，高表達TSH所致的腫瘤復發概率降低，進而改善患者的預后。

現階段，隨著研究的不斷深入加之基因技術進步，使得人們對腫瘤的研究逐漸趨向于基因方面。在腫瘤有關的基因中，以STAT3的研究相對較多。此蛋白參與腫瘤的基因轉錄、表達，當其表現為持續陽性表達時，會造成細胞磷酸化活化的風險提升。同時，諸多腫瘤發生、發展期間，均有腫瘤的參與。本研究顯示，治療12個月后，試驗組STAT3陽性表達率、心率變異性指標更低（P＜0.05）?？紤]因素為長時間TSH抑制療法的應用，會影響體內的LKBI基因。受此影響，該基因能夠發揮抑制RET基因活化的作用，最終干擾原癌基因（rearranged during transfection protooncogene，RET）/乳頭狀甲狀腺癌基因（papillary thyroid carcinoma，PTC）的表達。臨床研究指出，RET/PTC表達強度如何，關乎STAT3有無陽性表達[13]。另有報道顯示，應用TSH抑制治療后，甲狀腺癌術后患者的RET/PTC基因表達被有效抑制，STAT3陽性水平降低，這與本研究結果存在一定的相似性[14]。需要注意的是，TSH抑制療法應用期間，藥物調整的周期長，所以觀察患者的STAT3陽性率情況多需要在治療后12個月左右。雖然時間相對較長，但是仍可認為TSH抑制療法能夠改善甲狀腺癌術后患者的預后。

但是需要注意的是，長期應用抑制TSH療法，還會造成骨質疏松、心血管病變發生的概率增加。尤其是老年患者，經由TSH抑制治療后，發生心肌缺血等疾病的可能性更高。究其原因，TSH抑制治療的應用會造成自主神經無法維持平衡的狀態。隨著此種狀態的時間延長，心室會表現為不均勻復極的特征，最終造成心律失常等疾病發生。心律失常屬于常見循環系統病變之一。通過分析患者接受治療后的心率變異性，可判斷其發生心律失常的風險。患者用藥時間增加后，SDNN會表現為下降的趨勢。由此可見TSH抑制治療有可能造成心血管不良事件的發生。這是因為長時間應用高劑量的左旋甲狀腺素，會導致患者機體處于亞甲亢狀態[15]。在此情況下，患者機體對胰島素的敏感程度下降，加之兒茶酚胺的大量分泌等，均會促使交感神經的興奮度提升，最終誘發心血管病變。因此，在用藥過程中需要對患者的心血管功能進行密切監測，并合理調整用藥劑量。

本研究顯示兩組存活率、復發率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。通常情況下，甲狀腺切除術后，若患者沒有淋巴結轉移，或者腫瘤直徑較小，則其疾病獲得完全緩解的概率較大。TSH抑制療法的應用，能夠發揮調節甲狀腺功能的作用，一般不會影響患者的遠期復發情況。

綜上所述，TSH抑制治療應用于甲狀腺癌根治術后患者中，有助于加快患者甲狀腺功能的改善速度，對提高患者預后效果價值顯著，但是仍有造成心律失常發生的風險，需要引起注意。