靜脈用藥調(diào)配中心新生兒腸外營(yíng)養(yǎng)處方合理性分析

吳永基 陳康娜 鐘華瑞

新生兒腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）是指醫(yī)生開具所需營(yíng)養(yǎng)成分劑量，按照一定順序?qū)⑻妓衔铮ㄆ咸烟堑龋被幔ū匦韬头潜匦璋被幔⒅救椤⒕S生素和微量元素等營(yíng)養(yǎng)成分混合于營(yíng)養(yǎng)袋中，再經(jīng)中心或周圍靜脈以一定速率給患者輸注的營(yíng)養(yǎng)支持。新生兒PN 主要用于新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU），適用于早產(chǎn)兒、呼吸窘迫綜合征、低或極低出生體重兒等不能喂養(yǎng)的患兒；此外，新生兒生長(zhǎng)發(fā)育迅速、新陳代謝旺盛、營(yíng)養(yǎng)需求高，而其營(yíng)養(yǎng)和能量?jī)?chǔ)備不足，導(dǎo)致其生長(zhǎng)發(fā)育受到了阻礙[1]。研究表明，全腸外營(yíng)養(yǎng)液治療對(duì)促進(jìn)兒童早期體重恢復(fù)和健康成長(zhǎng)具有顯著效應(yīng)，利于改善早產(chǎn)兒和危重新生兒的臨床癥狀，減少不良反應(yīng)以及提高生存率[2]。目前，新生兒PN 還存在諸多不合理問題，如處方組成、劑量和配比等不合理問題；不僅不能滿足生長(zhǎng)發(fā)育的需要，甚至對(duì)新生兒健康產(chǎn)生直接的負(fù)面影響。靜脈用藥調(diào)配中心（PIVAS）的藥師在審查PN 處方對(duì)新生兒適宜性方面發(fā)揮重要作用，對(duì)不合格醫(yī)囑進(jìn)行有效干預(yù)，并在無菌條件下，由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的調(diào)配人員按照PN 液調(diào)配順序進(jìn)行調(diào)配，可保障新生兒用藥安全，提高新生兒PN 支持治療的規(guī)范性、合理性、安全性。本研究就某院PIVAS 調(diào)配的新生兒PN 處方的合理性進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院PIVAS 智慧園系統(tǒng)導(dǎo)出新生兒PN 處方862 張，時(shí)間為2022 年7—11 月共計(jì)患兒180 例。

1.2 方法

對(duì)PN 處方基本情況、糖脂比、熱氮比、葡萄糖濃度、氨基酸濃度、電解質(zhì)濃度等數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、匯總分析；根據(jù)得出結(jié)果進(jìn)行新生兒PN 處方合理性及營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性影響因素的討論。評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)參考近年來國(guó)內(nèi)外新生兒PN 形成的專業(yè)共識(shí)、指南，例如《中國(guó)新生兒營(yíng)養(yǎng)支持臨床應(yīng)用指南》[3]（2013 年版）、《腸外營(yíng)養(yǎng)臨床藥學(xué)共識(shí)（第二版）》[4]（簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）、《規(guī)范腸外營(yíng)養(yǎng)液配制》[5]等。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本院2022 年7—11 月PIVAS 調(diào)配的PN 處方共862 張，患兒共計(jì)180 例，男117 例，女63 例，男女比例約2∶1，患兒年齡0～35 d。180 例患兒中，接受PN 治療的主要疾病診斷包括高危兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)兒、重癥肺炎、嘔吐、新生兒呻吟，占93.34%，見表1。患兒使用PN 支持時(shí)間1～31 d，平均（4.79±5.79）d，平均增重（10.26±20.32）g/（kg?d）。接受PN 支持治療主要時(shí)間段為1～5 d，占75.55%，見表2。

表1 180 例患兒的基本情況(n=180)

表2 新生兒PN 使用天數(shù)(n=180)

2.2 使用藥物種類情況

本院新生兒PN 處方常用藥物品種由碳水化合物、脂肪乳、氨基酸、電解質(zhì)、微量元素等組成。見表3。

2.3 PN 處方各指標(biāo)范圍及配比情況

液體量35.0～536.0 ml，平均（158.02±71.01）ml；總熱量16.38～537.53 kJ，平均（90.38±39.21）kJ；葡萄糖濃度1.39%～20.81%，平均（10.05±2.84）%；氨基酸濃度1.82%～19.08%，平均（11.57±2.52）%；熱氮比 10.66～441.77 kcal/g，平均（119.86±31.88）kcal/g；一價(jià)陽離子濃度0～297.29 mmol/L，平均（42.77±24.48）mmol/L，無添加鈣和鎂等二價(jià)陽離子的注射液；多種微量元素注射液（Ⅱ）使用劑量為1～2 ml，平均（1.21±0.36）ml。所抽取862張?zhí)幏街邪被釢舛确弦笳急葹?8.84%；葡萄糖濃度符合要求占比為99.42%；熱氮比符合要求占比為56.26%，異常占比為43.74%；糖脂比符合要求占比為42.69%，異常占比為57.31%；一陽離子濃度符合要求占比為99.77%。見表4。

表4 新生兒PN 液配比情況(n=862)

3 討論

3.1 新生兒PN 的適應(yīng)證分析

指南推薦使用PN 的適應(yīng)證包括新生兒經(jīng)胃腸道喂養(yǎng)存在不耐受情況或胃腸道攝入量不能達(dá)到所需總熱量的70%，或喂養(yǎng)時(shí)間少于3 d 的情況，如先天性消化道畸形（腸閉鎖、食管閉鎖等）、后天胃腸道疾病（壞死性小腸結(jié)腸炎等）、早產(chǎn)兒等[6]。應(yīng)用PN 的新生兒疾病包括低出生體重兒、超低出生體重兒、高危兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)兒、肺炎、嘔吐等。180 例患兒中，接受PN 治療的主要疾病診斷包括高危兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)兒、重癥肺炎、嘔吐、新生兒呻吟，占93.34%，提示本院新生兒PN 應(yīng)用較為合理。早產(chǎn)兒和低出生體重兒消化吸收功能發(fā)育遲緩，會(huì)存在吮吸與吞咽動(dòng)作缺乏、失調(diào)，同時(shí)存在能量和營(yíng)養(yǎng)素儲(chǔ)備不足的情況，可能導(dǎo)致患兒出現(xiàn)饑餓和營(yíng)養(yǎng)不良情況，影響其生長(zhǎng)發(fā)育，因此進(jìn)行PN 治療是首要任務(wù)。

3.2 支持PN 使用天數(shù)

本研究中，共有86 例患兒的用藥天數(shù)≥3 d，比例達(dá)47.78%，存在部分不合理現(xiàn)象。新生兒出生后，生理上的變化是非常快的，醫(yī)師查房后，會(huì)根據(jù)患兒每天的具體情況來確定和調(diào)整PN 處方。醫(yī)生需加強(qiáng)對(duì)新生兒使用PN 液判斷能力，同時(shí)藥師應(yīng)積極為醫(yī)師提供有效建議。

3.3 PN 液中營(yíng)養(yǎng)成分分析

新生兒PN 主要是為了滿足新陳代謝和生長(zhǎng)發(fā)育的需要，治療所需營(yíng)養(yǎng)成分種類相對(duì)于成人要簡(jiǎn)單，除了三大主要成分外，其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括電解質(zhì)、各種微量元素等，應(yīng)適量添加。本院使用的氨基酸是小兒復(fù)方氨基酸（18AA-I），與成人氨基酸相比，降低了易產(chǎn)生高苯丙氨酸血癥、高蛋氨酸血癥和低組氨酸血癥的苯丙、蛋、甘氨酸的用量，同時(shí)增加了促進(jìn)新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的組氨酸，對(duì)于早產(chǎn)兒及足月兒必需的半胱氨酸、酪氨酸用量，適用于3歲以下嬰幼兒[7]；而且氨基酸呈酸堿兩性，具有緩沖作用，可防止陽離子與脂肪乳顆粒碰撞，減慢脂肪乳顆粒的結(jié)合而發(fā)生絮凝[8]。在使用脂肪乳方面，PN處方選擇了中/長(zhǎng)鏈脂肪乳和多種油脂肪乳作為脂肪乳，由于其結(jié)構(gòu)、生化和代謝特征，更適合于新生兒、早產(chǎn)兒，而且對(duì)改善危重新生兒營(yíng)養(yǎng)狀況有顯著療效，對(duì)新生兒肝膽功能影響較小，有利于新生兒脂代謝內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，不易引起高脂血癥[9]。最新上市的多種油脂肪乳將大豆油、中鏈三酰甘油、橄欖油和魚油按一定比例物理混合，其中魚油成分主要為二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），不僅可進(jìn)一步增強(qiáng)患者的免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，而且在一定程度上還可改善其神經(jīng)發(fā)育的結(jié)局[10]；與應(yīng)用中/長(zhǎng)鏈脂肪乳比較，多種油脂肪乳能減輕超低出生體重兒胃腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積癥（PNAC）嚴(yán)重程度[11]。黃貞儀等[12]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，PN 支持治療大于2 周的早產(chǎn)兒貧血、低磷、低鈣更常見，建議每日補(bǔ)充鈣、磷、鐵。由表3 可知，本院新生兒PN 配方選擇營(yíng)養(yǎng)成分方面基本是合理的，配方中未添加鈣、磷及微量元素。

3.4 PN 液穩(wěn)定性因素分析

3.4.1 葡萄糖終濃度 在新生兒中使用PN 液相對(duì)于成人來說并不復(fù)雜，但混合液本身是一個(gè)不穩(wěn)定的系統(tǒng)。如果每種成分的濃度不適當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致混合液中產(chǎn)生破乳、顆粒等有害物質(zhì)，此外，還有一些不溶物是肉眼無法觀察到的，這將帶來極大的用藥安全隱患。本院在選擇新生兒PN 處方營(yíng)養(yǎng)成分以及藥師審核處方方面基本合理。除了PN 液主要組成成分外，現(xiàn)還有一些新生兒專用的注射液，如氨基酸類、維生素類及微量元素。PN 液的穩(wěn)定性與配置混合步驟、脂肪乳穩(wěn)定性、鈣與磷穩(wěn)定性、維生素和微量營(yíng)養(yǎng)素穩(wěn)定性等有關(guān)[13]。由表3 可知，本院新生兒PN 處方中重點(diǎn)關(guān)注的是脂肪乳穩(wěn)定性；而影響脂肪乳穩(wěn)定性的因素有葡萄糖濃度、混合液pH、電解質(zhì)濃度、脂肪酸種類等[4]。葡萄糖是作為新生兒PN 液的主要能量來源之一，可產(chǎn)生熱量為4.1 kcal/g；而葡萄糖注射液的pH 值為3.2～5.5，當(dāng)葡萄糖濃度過高大于23%時(shí)，混合液的pH 值會(huì)降低，可使脂肪乳的表面電荷減少，負(fù)電位下降，脂肪顆粒間空隙消失，產(chǎn)生凝聚；當(dāng)混合液的pH 值低于脂肪乳的穩(wěn)定性pH 范圍6.0～8.9 時(shí)，脂肪乳的穩(wěn)定性就會(huì)被破壞[14]。因此，《共識(shí)》指出，葡萄糖濃度宜為3.3%～23%，本研究中絕大部分處方的葡萄糖濃度在合理范圍內(nèi)，在表4 中僅有5 例葡萄糖濃度偏低，占0.58%，說明本院新生兒PN 控制葡萄糖濃度時(shí)嚴(yán)格執(zhí)行《共識(shí)》標(biāo)準(zhǔn)要求。

3.4.2 氨基酸終濃度 氨基酸在PN 液中屬于兩性分子，在同一個(gè)碳原子上連接了一個(gè)酸性羧基（-COOH）和一個(gè)堿性氨基（-NH2），具有一定的緩沖作用，但由于廠家不同，氨基酸的種類與含量也有所不同，緩沖能力大同小異。《共識(shí)》[4]推薦氨基酸的濃度≥2.5%，能對(duì)抗混合液pH 值過低，對(duì)脂肪乳穩(wěn)定性有重要作用，且濃度越高，緩沖作用越強(qiáng)[15]。從表4可知氨基酸濃度＜2.5%的處方10張，占1.16%，提示本院新生兒PN 處方在醫(yī)師與藥師共同努力下氨基酸濃度控制基本合理；經(jīng)藥師與醫(yī)師的溝通了解得知，確定氨基酸的使用劑量需要考慮體重、代謝率等多項(xiàng)指標(biāo)。對(duì)于部分腎功能不全的新生兒，需減少氨基酸的劑量，這也是導(dǎo)致氨基酸偏低的原因。此外，本院使用的小兒專用氨基酸（18AA-I）含有較多支鏈氨基酸，例如牛磺酸、異亮氨酸、纈氨酸和亮氨酸，導(dǎo)致pH 值低于成人，影響其穩(wěn)定性[16]。

3.4.3 電解質(zhì)濃度 導(dǎo)致脂肪乳不穩(wěn)定的另外一個(gè)重要因素是PN 處方中電解質(zhì)濃度過高。如果電解質(zhì)陽離子濃度過高，脂肪乳液間的負(fù)電位會(huì)降低，導(dǎo)致乳液顆粒聚集直至破乳，從而影響營(yíng)養(yǎng)液的穩(wěn)定性[17]；根據(jù)Schulz-Hardy 法則：聚沉值與離子價(jià)數(shù)的倒數(shù)6 次方成正比，聚沉值越小，聚沉能力越大，即二價(jià)陽離子對(duì)脂肪乳的聚沉作用明顯大于一價(jià)陽離子[18]。《共識(shí)》[4]指出一價(jià)陽離子濃度不高于150 mmol/L，二價(jià)陽離子濃度不高于5 mmol/L。本院新生兒862 張PN 處方中一價(jià)陽離子濃度大于150 mmol/L 的有2 張，占0.232%，且所有處方中均未添加含有Ca2+、Mg2+等的注射液，一價(jià)陽離子濃度控制較好，均在濃度范圍內(nèi)，但仍存在安全隱患，新生兒腎臟尚未發(fā)育成熟，腎功能維持電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的能力較弱，容易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂[19]。未添加Ca2+、Mg2+等二價(jià)陽離子原因出于營(yíng)養(yǎng)液的安全性考慮，根據(jù)臨床實(shí)際情況需從另外途徑給予。新生兒毛細(xì)血管直徑為3～5 μm，在PN 液中常見粒徑大于5 μm的不溶性顆粒，因此需要特別注意其中的不溶性顆粒，以防止因肺栓塞引起的呼吸衰竭，威脅患兒生命健康[5]。有文獻(xiàn)[20]資料表明，在室溫25 ℃以下，濃度為25 mmol/L葡萄糖酸鈣和16 mmol/L有機(jī)磷酸鹽，可使PN 液內(nèi)出現(xiàn)顏色變化和可逆脂質(zhì)膜，但沒有粒徑大于5 μm 的脂質(zhì)顆粒出現(xiàn)，是目前主要用于評(píng)估脂肪乳穩(wěn)定性的參數(shù)。當(dāng)醫(yī)師開具PN 處方時(shí)，藥師應(yīng)及時(shí)溝通與給予協(xié)助，不僅要考慮新生兒疾病的營(yíng)養(yǎng)需求，還要關(guān)注營(yíng)養(yǎng)液混合物的穩(wěn)定性。需注意的是部分廠家的氨基酸制劑中含有電解質(zhì)，仍需要計(jì)入PN 電解質(zhì)濃度中。

3.5 新生兒PN 中營(yíng)養(yǎng)成分配比

3.5.1 熱氮比 862 張PN 處方中485 張熱氮比在推薦范圍內(nèi)[6]（100～200 kcal/g）。熱氮比計(jì)算公式[4]：熱氮比（kcal∶g）=非蛋白熱量（kcal）∶[復(fù)方氨基酸（g）×16% +丙氨酰谷氨酰胺（g）×12.89%]，是PN 液中葡萄糖和脂肪乳熱量之和與氨基酸氮質(zhì)量的比值。熱氮比過低，可能是葡萄糖濃度過低或脂肪乳缺乏，讓氨基酸提供熱量，不利于新生兒蛋白質(zhì)合成代謝，破壞了正氮平衡，出現(xiàn)腎功能異常。從表4 可知熱氮比偏低處方有361 張，占41.88%，有糖無脂肪處方357 張，處方成分缺脂肪乳，在糖濃度適宜前提下，總的熱量降低，導(dǎo)致熱氮比偏低，所以藥師審核處方時(shí)還需要提高對(duì)熱氮比過低的關(guān)注。如果熱氮比過高，機(jī)體會(huì)將剩余的非蛋白質(zhì)熱量轉(zhuǎn)化為脂肪，導(dǎo)致肝臟浸潤(rùn)、高血糖、高氨血癥和肝功能障礙[21]。此時(shí)，藥師審核處方時(shí)發(fā)現(xiàn)熱氮比偏低，可以給予醫(yī)生反饋建議，葡萄糖、脂肪乳的用量增加或者氨基酸用量減少。

3.5.2 糖脂比 新生兒在接受PN 支持治療時(shí)，為了使氨基酸能進(jìn)入細(xì)胞，參與蛋白質(zhì)的合成代謝，這時(shí)需要非蛋白熱量供應(yīng)必須充足，減少氨基酸轉(zhuǎn)化成能量，所以脂肪供能應(yīng)占總供能量的 25%～40%[22]，且糖與脂肪的熱量比為（1～3）∶1，特定病種如呼吸系統(tǒng)或腫瘤惡質(zhì)病糖脂比可為1∶1，但任何情況下脂肪乳供能不應(yīng)超過60%。糖脂比低易導(dǎo)致高三酰甘油血癥或脂肪超負(fù)荷綜合征；糖脂比高可導(dǎo)致新生兒缺乏必需脂肪酸，出現(xiàn)高血糖、低磷血癥、脂肪肝、高滲透壓等并發(fā)癥，增加體內(nèi)水分負(fù)荷，引起血栓性靜脈炎[23]。在本研究中，76 張?zhí)幏降奶侵绕停?1 張?zhí)幏降奶侵绕撸@表明成分配比存在不合理情況，需要與醫(yī)師進(jìn)行溝通，適當(dāng)提高葡萄糖在PN 中的比例。脂肪乳和葡萄糖作為提供非蛋白質(zhì)熱量的雙重能量系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)已是PN 使用的共識(shí)。雙重能量系統(tǒng)對(duì)于新生兒和幼兒的PN 非常重要，因新生兒氧化葡萄糖的能力有限，需要外界脂肪乳來補(bǔ)充必需脂肪酸[13]。從表4 可知有糖無脂處方占41.42%，處方成分配比存在不合理。在謝宗德關(guān)于《危重新生兒疾病的腸外營(yíng)養(yǎng)》[24]研究中指出，極低出生體重兒會(huì)在72 h 內(nèi)出現(xiàn)必需脂肪酸缺乏癥，原因是其出生時(shí)脂肪儲(chǔ)備極低。但劉萬秀等[25]的研究中指出，由于新生兒脂肪乳補(bǔ)充的時(shí)機(jī)和數(shù)量仍存在爭(zhēng)議，積極的營(yíng)養(yǎng)策略可能會(huì)增加并發(fā)癥發(fā)生率，因此臨床實(shí)踐中脂肪乳的補(bǔ)充量仍有待進(jìn)一步研究和分析。

綜上所述，本院新生兒PN 處方的主要問題在于配比，如氨基酸終濃度過低、一價(jià)陽離子濃度超標(biāo)、熱氮比異常，以及由缺少脂肪乳導(dǎo)致的糖脂比偏低等，臨床醫(yī)師需提高營(yíng)養(yǎng)支持治療用藥的合理性。同時(shí)，藥師在日常工作中應(yīng)豐富營(yíng)養(yǎng)支持知識(shí)體系，合理利用好預(yù)審處方系統(tǒng)等信息化工具，出現(xiàn)不合理處方時(shí)及時(shí)聯(lián)系臨床醫(yī)生，共同確保用于新生兒的PN 有效、安全、穩(wěn)定。