中藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用機制研究進(jìn)展

王 潔 禹 蕾 岳 紅

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis,PMOP）是由于絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平急劇下降，導(dǎo)致骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞而產(chǎn)生的以骨脆性增加為特征的全身性疾病[1]。PMOP 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，25%～30%絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)疏松癥[2]。PMOP 的發(fā)病機制與肝、脾、腎密切相關(guān)，尤以腎虛為重，《絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（骨痿）中醫(yī)藥診療指南（2019 年版）》[3]中有3 個基本證型，分別是肝腎陰虛證和腎虛血瘀證、脾腎陽虛證，臨床治療常以補腎益精為基本原則，中藥能有效提高患者骨密度（bone mineral density, BMD），緩解骨痛等癥狀，且兼具藥效理想、安全性高、副作用小等優(yōu)勢。本文通過查閱文獻(xiàn)，將中藥治療PMOP 文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。現(xiàn)概述如下。

1 PMOP 的病因病機

腎精通過天癸決定骨骼的強弱，天癸竭導(dǎo)致的雌激素下降是引起骨質(zhì)疏松的主要原因，《素問?痿論》記載：“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)里，并沒有PMOP這一病名，根據(jù)其臨床癥狀和體征表現(xiàn)，應(yīng)屬“骨痿”“骨痹”范疇。女性絕經(jīng)與腎之精血虧虛有直接關(guān)系，腎藏精，精生髓，髓生血；精化氣，腎氣虧，天癸竭，則地道不通而絕經(jīng)。腎精所化之腎氣的盛衰主宰著天癸的至與竭，主宰著月經(jīng)的潮與止。因此，女性在絕經(jīng)之后，由于天癸枯竭，從而導(dǎo)致腎精虧虛加重[4]。腎虛則精虧，生髓養(yǎng)骨功能下降，導(dǎo)致骨髓空虛，BMD 降低，骨強度減弱。多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為天癸竭、腎精虧虛與PMOP 發(fā)生有關(guān)，用培元益癸、填補腎精的方法治療PMOP 具有很好療效，此外激素替代療法與補腎益精治法一致[5]。

2 單味補腎藥

2.1 骨碎補

《開寶本草》曰：“骨碎補主破血，止血，補傷折。”其續(xù)筋接骨、補腎益精的功效被歷代醫(yī)家廣泛地用于治療各種骨傷科疾病。骨碎補的主要有效成分為三萜類及木脂素、黃酮類等。上官文姬等[6]的研究表明，骨碎補總黃酮可明顯抑制去卵巢骨質(zhì)疏松癥大鼠血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、前列腺素E2（PGE2）和5 羥色胺的表達(dá)，抑制大鼠BMD 下降，減少骨流失，顯著提高大鼠的痛閾。在PMOP 發(fā)展加重的進(jìn)程中，大鼠血清脂聯(lián)素（ADP）、瘦素水平均明顯降低，吳睿哲等[7]通過分子對接及實驗驗證，骨碎補總黃酮防治PMOP 可能通過降低ADP 表達(dá)，改善雌二醇（E2）分泌，延緩BMD 的降低。王杰等[8]基于實驗驗證結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究骨碎補防治PMOP 的作用機制，研究表明骨碎補防治PMOP 具有多成分、多靶點的特點，可通過MAPK1、TGF-β1、MAPK3、TNF 等靶點和HIF-1、PI3K-Akt、Pathwaysincancer、TNF 等信號通路達(dá)到改善骨量的目的，同時通過改善PMOP 大鼠E2水平，抑制破骨細(xì)胞活性，改善成骨細(xì)胞功能，提高BMD。

2.2 巴戟天

巴戟天具有補腎陽、祛風(fēng)濕、強筋骨之功效，用于遺精早泄、腎虛腰痛、小腹冷痛等病證。黃朱宋等[9]研究巴戟天醇提物對卵巢切除肥胖大鼠脂代謝及骨代謝的影響，表明巴戟天醇提物可使卵巢切除肥胖大鼠低密度脂蛋白膽固醇、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP5b）、膽固醇、RANKL、三酰甘油和骨鈣素下降，上調(diào)血清瘦素（LEP）及LEP 受體的表達(dá)，改善骨代謝及脂代謝水平異常。代謝組學(xué)已廣泛應(yīng)用于中藥成分及中藥作用機制的研究，劉文靜等[10]基于液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天通過調(diào)節(jié)嘧啶代謝及膽汁酸代謝、類固醇激素生物合成、不飽和脂肪酸的生物合成等多種代謝通路改善PMOP。劉亦恒等[11]的研究表明，巴戟天多糖可顯著提高去卵巢大鼠骨組織鈣、磷和BMD 水平，通過下調(diào)RANKL mRNA 表達(dá)，上調(diào)骨保護(hù)素（OPG）mRNA 的表達(dá)，使RANKL/OPG 值下降，進(jìn)而對去卵巢所致的大鼠PMOP 起到良好的防治作用。

2.3 淫羊藿

淫羊藿是常用的補腎壯骨中藥，在臨床中用于治療妊娠和性腺功能障礙、骨骼疾病。淫羊藿抗骨質(zhì)疏松癥的主要有效成分是以淫羊藿苷為代表的黃酮類化合物，徐眾華等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總黃酮通過上調(diào)股骨中骨形態(tài)發(fā)生蛋白、Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子mRNA 和蛋白表達(dá)，提高血清Ⅰ型原膠原N 端前肽（P1NP）、鈣離子、骨鈣水平，增加骨小梁數(shù)量、BMD 和改善股骨微結(jié)構(gòu)，從而防治PMOP，修復(fù)骨構(gòu)建失衡。耿帥等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，骨細(xì)胞中雌激素受體與淫羊藿苷結(jié)合而調(diào)節(jié)骨重建，由于淫羊藿苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)式與哺乳動物雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)式相似，其可通過降低TRAP5b 水平而抑制骨吸收。董重陽等[14]的研究表明，淫羊藿提取物可能通過下調(diào)股骨β2腎上腺素能受體和PGE2的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)骨形成，增加骨量，提高去卵巢大鼠BMD 及骨形態(tài)學(xué)指標(biāo)，起到骨保護(hù)作用。

3 中醫(yī)補腎經(jīng)典方劑

3.1 左歸丸

左歸丸是滋補腎精的經(jīng)典方劑，以強筋骨、滋腎陰、填精髓為治療大法，方中以熟地黃為君藥，甘溫滋補，滋腎填精；菟絲子、龜板膠等補肝腎，強筋骨，陽中求陰；佐枸杞子益精血，山茱萸補益肝腎；全方具有填精生髓，滋陰補腎的功效。謝寶華等[15]的研究表明，左歸丸能誘導(dǎo)Treg 亞群分化，下調(diào)Th17 亞群特異性核轉(zhuǎn)錄因子蛋白表達(dá)，上調(diào)Treg 亞群特異性核轉(zhuǎn)錄因子蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)Th17 亞群向Treg 亞群偏移，從而減少骨丟失。魏圣青[16]的研究表明，左歸丸可明顯改善患者血清1,25-二羥基維生素D3（1,25-(OH)2D3）、堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素（BGP）水平，顯著改善患者雙髖、右側(cè)股骨頸、腰椎L2～4的BMD。另有研究表明，左歸丸治療PMOP機制可能與降低血清組織蛋白酶K 以及TRACP-5b水平有關(guān)[17]。劉藝等[18]的研究表明，左歸丸可降低卵泡刺激素/黃體生成素、卵泡刺激素水平，提高E2、BMD 水平，從而有效減緩雌激素水平的降低，進(jìn)而降低PMOP 發(fā)生概率。

3.2 六味地黃丸

六味地黃丸方中重用山萸肉、熟地黃、山藥，三藥相配滋養(yǎng)肝脾腎，配伍牡丹皮、澤瀉、茯苓三藥，清虛熱、滲濕濁，六味合用，寓泄于補，補中有泄，三補三瀉，相輔相成。宮蕊等[19]通過分析六味地黃丸干預(yù)PMOP 患者的基因表達(dá)譜發(fā)現(xiàn)，參與六味地黃丸干預(yù)PMOP 分子調(diào)控機制的關(guān)鍵基因有FBXW7、RDX、ATF2，潛在調(diào)控基因有ESR1、FGFR2、MED1、WNT4。王雷和李盛華[20]基于臨床試驗結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探析六味地黃丸治療PMOP 的作用機制，研究表明其作用機制在于應(yīng)用槲皮素、山柰酚、兒茶素等活性成分，以抑瘤素M 及IL6、干擾素調(diào)節(jié)因子-1 為主要靶點，通過Wnt 及NF-κ、BJAk-STAT 等信號通路發(fā)揮改善PMOP 的作用。于雪冰等[21]的研究表明，六味地黃丸可能通過調(diào)節(jié)JAK/STAT 信號通路，上調(diào)相關(guān)基因IRF1、OSM mRNA 的表達(dá)，下調(diào)IFNG、PRLR、YY1 mRNA 的表達(dá)，顯著降低血清白細(xì)胞介素-8、白細(xì)胞介素-6水平，有效促進(jìn)BGP 合成，改善BDM。

3.3 二至丸

二至丸具有補腎精、溫腎陽、調(diào)理沖任之功效，主要治療骨質(zhì)疏松癥、圍絕經(jīng)期綜合征、腎炎等相關(guān)疾病。韓龍等[22]的研究表明，二至丸可使PMOP模型大鼠血清胰島素明顯降低，通過上調(diào)Sirt1、PGC-1α、Glut4 水平，提高大鼠BMD 以及脂肪組織糖代謝水平。姜宜妮等[23]的研究表明，雌激素通過促進(jìn)OPG 分泌，競爭性地與RANKL 結(jié)合，抑制RANK與雌激素結(jié)合從而抑制破骨細(xì)胞的成熟分化。二至丸具有雌激素樣作用，其作用機制可能是通過OPG/RANK/RANKL 信號軸促進(jìn)成骨細(xì)胞形成，抑制破骨細(xì)胞活性，從而改善骨質(zhì)疏松，用于PMOP治療。曾文泓等[24]的研究表明，二至丸可明顯降低血清PINP、BGP、Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列、骨堿性磷酸酶水平，促進(jìn)骨小梁形成，抑制骨吸收，調(diào)控機體骨代謝。

4 補腎中成藥

4.1 青娥丸

青娥丸是治療腎虛腰痛的代表方，首載于《太平惠民和劑局方》。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其防治骨質(zhì)疏松癥的機制主要為調(diào)節(jié)雌激素代謝，促進(jìn)骨鈣吸收，調(diào)節(jié)鈣、磷代謝平衡，抑制破骨細(xì)胞活性等。范曉茜等[25]基于系統(tǒng)藥理學(xué)和分子對接探討青娥丸治療PMOP 的作用，青娥丸有4 味中藥，歸經(jīng)分類上多見于走腎經(jīng)，具有多成分、多靶點的作用特點，并通過參與多種生物過程，調(diào)控cGMP-PKG 信號通路、鈣信號通路、雌激素信號途徑等多條信號通路，調(diào)節(jié)多個組織器官以干預(yù)PMOP 發(fā)揮其藥理作用，改善因雌激素減少而導(dǎo)致的骨量丟失情況。李轉(zhuǎn)芳等[26]的臨床研究表明，青娥丸可明顯提高PMOP 患者腰椎L2～4和股骨BMD 值，改善PMOP 患者疼痛及腰膝酸軟等癥狀。

4.2 仙靈骨葆膠囊

仙靈骨葆膠囊中淫羊藿補腎陽、強筋骨，補骨脂壯陽補腎固精，地黃滋陰補腎、養(yǎng)血補血，續(xù)斷行血脈、壯骨強筋，丹參通經(jīng)止痛、行血祛瘀，知母滋陰潤燥。周建鴻[27]的研究表明，仙靈骨葆膠囊可明顯改善患者N 端中段骨鈣素及BGP、血清鈣等指標(biāo)水平，提高患者BMD 水平，有效降低骨痛程度，改善患者的臨床癥狀與體征，從而降低PMOP 骨折發(fā)生率。劉美芳等[28]的研究表明，仙靈骨葆膠囊可明顯改善患者ALP、鈣、磷等血清代謝指標(biāo)，提高BMD 水平，減少不良反應(yīng)發(fā)生。

4.3 金天格膠囊

金天格膠囊為中成藥制劑，具有補腎填精、鎮(zhèn)靜止痛、強筋健骨的功效，主要成分為人工虎骨粉，孔海英和左亞林[29]的研究表明，金天格膠囊可增加患者BMD 水平，提高療效，改善生命質(zhì)量。曹強等[30]的臨床研究表明，金天格膠囊可使股骨頸、大轉(zhuǎn)子等主要部位的BMD 值顯著升高；而且骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）-5b、Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（CTX）、Ⅰ型原膠原N-端前肽（P1NP）、炎癥因子包括血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-17 水平均明顯提高，治療PMOP 具有良好的療效和安全性。

5 中醫(yī)自擬補腎方

目前，臨床對自擬方治療PMOP 大多以補腎為原則，吳燕等[31]的研究表明，溫腎固疏湯通過上調(diào)血清類固醇激素受體輔激活子3、Bcl-2、轉(zhuǎn)錄元件輔激活蛋白水平，調(diào)節(jié)骨代謝，提高BMD，安全性較好。寧金月等[32]的研究表明，中藥壯腎補骨方可明顯提高患者血清性激素E2、孕酮、BALP 水平，降低骨代謝指標(biāo)N 端骨鈣素、β-CTX 水平，通過調(diào)控骨代謝因子、提高性激素水平來改善骨代謝的平衡狀態(tài)。補腎活血方是在六味地黃丸的基礎(chǔ)上創(chuàng)制的，劉保新等[33]運用自擬補腎活血方治療PMOP 患者，結(jié)果表明補腎活血方可降低血清Ⅰ型膠原降解產(chǎn)物、甲狀旁腺素、N 端中段骨鈣素水平，抑制骨轉(zhuǎn)換，有效降低血清RANKL 與OPG 的表達(dá)及其比值，抑制骨質(zhì)流失，機制可能與OPG/RANK/RANKL通路有關(guān)。

6 小結(jié)

中醫(yī)認(rèn)為PMOP 的發(fā)病主要與腎相關(guān)，臨床上多以補腎為主，而且近年來臨床研究表明，從腎論治PMOP 取得了顯著療效。但目前存在大量的臨床研究缺乏長期隨訪、難以確定其安全性及長期療效，實驗數(shù)據(jù)可重復(fù)性較差等問題。在以后的研究中，可應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)等新技術(shù)探討其作用靶點、作用機制及不良反應(yīng)，加強基礎(chǔ)實驗及臨床研究的結(jié)合，發(fā)揮中醫(yī)藥治療PMOP 的獨特優(yōu)勢，為中藥開辟廣闊的應(yīng)用前景。