宮腔預處理對夫精人工授精結局的影響

龐益偉,郭曉曉,李學峰,唐麗麗,王雁林△

(濱州醫學院附屬醫院:1.生殖醫學科;2.內分泌科,山東 濱州 256603)

女性不孕癥患者基本生育能力評估手段包括:排卵檢查、輸卵管通暢檢查、陰道超聲檢查等,用以排除女性不孕癥患者的子宮或卵巢及輸卵管病變。在一項關于女性不孕癥患者宮腔鏡檢查結果的研究中,子宮腔異常率約為46.3%[1]。因此,對子宮腔的評價被認為是不孕婦女生育力評估的一個重要步驟。目前,宮腔鏡被認為是評估和處理宮腔異常的“金標準”。與非侵入性技術相比,如經陰道超聲,子宮輸卵管造影和超聲下子宮輸卵管造影,宮腔鏡可以更精確地診斷子宮內膜異常。最重要的是,它可以同時治療宮內病變[2]。夫精人工授精(IUI)是一種輔助生殖技術,其將男性精液進行洗滌優化制成精子懸液,通過特殊導管將精子懸液注入女性宮腔,使精卵自然結合達到妊娠生育目的。因為子宮腔及其內層,即子宮內膜,是人類胚胎著床的重要場所。子宮因素,如息肉、粘連和慢性炎癥等,會對女性生育力產生負面影響。本研究回顧性分析964個IUI治療周期,探究IUI術前行宮腔鏡檢查預處理宮腔是否會對IUI妊娠結局產生影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2021年10月濱州醫學院附屬醫院生殖醫學科行IUI治療的964對夫婦的964個周期。入選標準:首次行IUI助孕;女方輸卵管檢查提示雙側輸卵管均通暢;男方精液正常或輕度少弱精子癥。

1.2方法

1.2.1宮腔檢查 宮腔鏡檢查與否,視患者進行IUI助孕前常規檢查時B超結果及月經周期決定,助孕前B超提示子宮內膜異常,如異常強回聲、回聲不均勻、內膜不連續等的患者,則行宮腔鏡檢查。其他患者如果月經周期正處于或即將處于宮腔鏡檢查的時間窗,則該患者本次月經周期行宮腔鏡檢查,所有檢查完善且無異常后進入IUI助孕周期。如果患者已經錯過宮腔鏡檢查時間窗,則不行宮腔鏡檢查,所有檢查完善且無異常后進入IUI助孕周期。宮腔鏡檢查在患者月經周期的增殖早期(經凈3～7 d)進行。術前完善婦科檢查及陰道分泌物檢查,排除盆腔炎及陰道炎癥。采用的內窺鏡攝像、冷光源系統及TROPHYscope?CAMPO一體式宮腔鏡為德國卡爾史托斯公司生產,醫用灌注泵為桐廬精銳醫療器械有限公司生產。患者在無麻醉的情況下完成檢查,取膀胱截石位,常規消毒外陰及陰道,接通醫用灌注泵及宮腔鏡設備,膨宮壓力110 mm Hg,液體流速0.3 L/min,生理鹽水膨宮,緩慢進鏡,觀察宮腔及宮頸管。檢查期間記錄手術信息和圖像。術中遇到簡單的息肉或粘連時,更換操作鞘管,一并執行手術操作。較大息肉及復雜宮腔粘連收入院在全身麻醉下手術。如為慢性子宮內膜炎,術后給予抗生素治療。如鏡下內膜明顯增厚或凹凸不平,則行子宮內膜活檢術,送病理檢查。

1.2.2卵泡監測

1.2.2.1自然周期 適用于月經周期規律的患者,根據月經周期情況,于月經周期的第9～11天開始B超監測排卵。卵泡直徑<10 mm者,可以3 d監測1次;卵泡直徑10～14 mm者,可以2 d監測1次;卵泡直徑>14 mm者,開始檢測尿LH峰并每1～2天超聲監測卵泡的大小。

1.2.2.2促排卵周期 促排卵適應證:(1)排卵障礙:如多囊卵巢綜合征(PCOS)、下丘腦性閉經等;(2)原因不明不孕;(3)自然周期卵泡發育不良;(4)年齡較大(≥35歲)。用藥方案:(1)來曲唑誘導排卵:月經第3～5天開始每天用來曲唑2.5～5 mg,共用5 d,停藥2～4 d復診,B超監測卵泡大小和子宮內膜的情況。(2)促性腺激素誘導排卵:月經第3～5天開始用尿促性腺激素(HMG),每日應用37.5～75.0 IU,7 d后開始監測卵泡發育,如果超聲監測顯示卵泡生長正常,維持原劑量;如果用藥7～14 d,仍無優勢卵泡生長,增加HMG 37.5 IU或75 IU,3～7 d后繼續監測卵泡的生長。(3)來曲唑加HMG誘導排卵:經期第3～5天開始每天用來曲唑2.5～5 mg,共用5 d,月經周期第4、6、8或5、7、9天加用HMG 75～150 IU,停藥2～3 d后復診,B超監測卵泡大小和子宮內膜的情況,及時調整藥物用量。當優勢卵泡直徑在14 mm以上時,開始檢測尿LH峰并每1～2天超聲監測卵泡的大小。

當以下各項條件中至少有一項達到標準,則可認為卵泡已成熟:(1)陰道B 超檢查有1個或2個以上優勢卵泡直徑達到18 mm;(2)動態觀測血E2水平,平均每個主導卵泡達到700 pmol/L以上;(3)血LH>30 IU/L或尿LH定性陽性。

1.2.3IUI手術操作 卵泡成熟酌情決定是否肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5 000～10 000 IU或皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α) 0.1～0.2 mg。(1)血生長激素(LH)>30 IU/L或尿LH定性陽性當天直接行IUI;(2)血LH<10 IU/L或尿LH定性陰性注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)/GnRH-α 24～36 h人工授精;(3)血LH 10～<30 IU/L或尿LH定性弱陽性,注射HCG/GnRH-α 12～24 h內人工授精。

患者術前排空膀胱,取膀胱截石位。臀部鋪一次性消毒墊,暴露外陰。用0.9%氯化鈉液清洗外陰陰道,拭凈宮頸分泌物。以1 mL注射器連接無損傷性宮腔內授精管,吸取經優化處理后精液0.3～0.5 mL,沿宮頸管走向緩慢置入授精管,進入宮頸內口并超過宮頸內口1.0～1.5 cm,緩緩注入宮腔中。囑患者平臥休息15～30 min。術后次日作B超監測,如優勢卵泡破裂,再行手術1次;如未破裂,繼續監測排卵24 h,排卵后再次人工授精。術后給予黃體支持。

1.2.4精液處理 精液標本采集前至少禁欲2 d,但不超過7 d,以保證精液質量。精液處理在液化后開始進行,時間不超過1 h。取1 mL 90% SpermGrad置于離心管底部,再將1 mL 45% SpermGrad沿管壁緩緩加入,使其分層。待密度梯度液恢復至室溫,將已液化的精液加至上層,300 g離心20 min,棄上清;加入含G-IVF PLUS培養液3 mL混勻,300 g離心5 min,棄上清;加入G-IVF PLUS培養液0.5～1 mL混勻,置圓底試管,取一滴鏡檢,記錄精子濃度、PR,置37 ℃、6% CO2培養箱備用。

1.2.5黃體支持 手術次日起每日給予地屈孕酮20～30 mg口服,或黃體酮20 mg肌內注射,共14 d;加或不加HCG 2 000 IU 隔天肌內注射1次,共3次;對于有過自然流產史的患者酌情聯合用藥加強黃體支持。對于排卵前子宮內膜厚度不足8 mm患者可以適當補充雌激素(如補佳樂)2～4 mg/d。

1.2.6妊娠結局 IUI術后14～16 d復診,確定是否HCG陽性。HCG陽性后的2～3周復診,確定是否為臨床妊娠。B超觀察到妊娠囊為臨床妊娠。臨床妊娠包括宮內妊娠、異位妊娠、宮內外復合妊娠。流產是指發生在28周之前的妊娠丟失,胎兒體重不足1 000 g。

2 結 果

2.1兩組患者基本臨床特征 共納入964個周期,其中觀察組616個周期,對照組348個周期。兩組在原發不孕占比、促排卵周期占比、年齡、不孕年限、基礎促卵泡激素(bFSH)、基礎黃體生成素(bLH)、抗穆勒氏管激素(AMH)、體重指數(BMI)、處理后前向運動精子總數、手術日內膜厚度等方面的臨床特征比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基本情況比較

2.2兩組妊娠結局比較 觀察組臨床妊娠率、異位妊娠率、活產率均高于對照組,差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察組流產率明顯低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組妊娠結局比較[n(%)]

2.3行宮腔鏡組宮腔情況及妊娠結局 宮腔鏡下主要病變由子宮內膜息肉、慢性子宮內膜炎、宮腔粘連、子宮畸形(均為單角子宮)、子宮內膜增厚(病理證實為正常子宮內膜)。其中子宮內膜息肉和慢性子宮內膜炎發病率最高。宮腔鏡正常組異位妊娠率最高,子宮內膜增厚組有最高的臨床妊娠率和活產率,差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 行宮腔鏡組妊娠結局比較[n(%)]

3 討 論

當受精卵成功植入子宮腔的內膜層時,人類的生命就開始了。來自宮腔和子宮內膜的異常,如子宮內膜息肉、慢性子宮內膜炎、子宮畸形和宮腔粘連等,可能會干擾這一事件。因此,通過使用非常小直徑的宮腔鏡來去除這些異常,可能會增加自發懷孕的機會或者改善輔助生殖技術,如人工授精或體外受精-胚胎移植的妊娠結局[3]。

子宮內膜息肉的發生與雌激素刺激和局部慢性炎癥有關。子宮內膜息肉可以阻塞宮頸管或輸卵管,從而阻礙精子運輸。產生類似宮內節育器的內膜炎性反應,阻礙胚胎植入子宮內膜等。另外,子宮內膜息肉中的基質金屬蛋白和細胞因子水平升高,對精子存活、精卵結合和胚胎發育有不利影響。研究提示,切除息肉可以增加不孕患者的自然妊娠率,尤其是對于不明原因不孕的患者,妊娠率可從43%增加至80%[4]。宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術在直視下操作,治療準確性和有效性較高。一項薈萃分析納入8項研究,共2 267例患者。結果顯示,宮腔鏡下切除子宮內膜息肉(平均大小< 2 cm),能夠增加宮腔內人工授精患者的臨床妊娠率[5]。

慢性子宮內膜炎對生育有潛在的不利影響,可能是宮腔微生物與子宮內膜免疫之間的相互作用,造成不適當的宮腔微環境,干擾正常著床及妊娠的維持[6]。近年來,有研究表明,慢性子宮內膜炎可能與不孕癥、反復流產及反復種植失敗的發生相關,CE在不同疾病的患病率有所不同。重復體外受精失敗女性的患病率估計范圍為13.95%～57.55%,復發性流產女性的患病率為7% ～56%,異常子宮出血女性的患病率為1.4%～52.0%。而改善子宮內膜的炎癥狀態,可以提高患者的妊娠率[7]。慢性子宮內膜炎的主要病因是子宮腔內的微生物感染,抗生素治療可改善慢性子宮內膜炎患者的妊娠結局。張朝玉等[8]研究表明,當宮腔鏡聯合CD138診斷為慢性子宮內膜炎時,經規范抗生素治療并復查,與非治愈組比較,治愈組體外受精和胚胎移植(IVF-ET)周期的臨床妊娠率(53.57%和36.36%)和活產率(46.43%和27.27%)顯著增加。本研究中宮腔鏡診斷慢性子宮內膜炎組流產率較高,可能與部分患者未治愈有關。后續研究中可在抗生素治療后行內膜活檢評估治療效果。

宮腔粘連多繼發于子宮手術后。據報道,有過流產手術史的婦女中,宮腔粘連的發生率為6%～30%。分娩后行刮宮的婦女中,宮腔粘連的發病率可高達25%。中期妊娠流產重度宮腔粘連發生率(69.6%),明顯高于早期妊娠流產(36.7%)[9]。宮腔鏡是臨床上常用的IUA診斷和治療方法。直接手術能即刻減少宮內粘連,但由于高促炎因子水平、低激素水平和子宮內膜損傷,復發率高達40%。因此,與手術切除粘連組織相比,預防術后復發更具挑戰性。粘連分離術后可采取放置宮內屏障預防粘連再次形成,同時可以采用雌激素治療、羊膜治療、干細胞治療及富血小板血漿等促進子宮內膜再生[10]。另外,手術選擇冷刀或者電切,也會對術后復發率和妊娠率產生不同影響。劉敏等[11]的一項包含169例宮腔粘連患者的研究表明,宮腔鏡冷刀分離宮腔粘連患者102例,術后復發率為14.71%,妊娠率為47.06%;電切分離宮腔粘連患者67例,術后復發率為31.34%,妊娠率為26.87%,差異均有統計學意義(P<0.05)。宮腔粘連的嚴重程度,也會影響手術效果和術后妊娠結局。陳芳等[12]的一項包含145例中-重度宮腔粘連患者的研究顯示,宮腔粘連分離術后總體妊娠率為46.9%(68/145),其中自然妊娠率為54.4%(37/68),人工輔助妊娠率為45.6%(31/68);41.2%(28/68)的妊娠患者于孕發生早期流產,58.8%(40/68)獲得活產。本研究中宮腔粘連術后妊娠率及活產率低于文獻報道,可能與樣本量較小有關。總之,宮腔粘連的治療,關鍵是要注意保護殘留內膜,促進術后內膜再生,預防再粘連形成。

子宮發育異常是在胚胎發育過程中,雙側副中腎管出現異常,導致先天性子宮形態和功能異常的一系列表型。普通人群中的患病率為0.1%～2.0%,其中約有4%患有不孕癥。在擬行輔助生殖技術(ART)的不孕患者中,子宮發育異常發生率為12.3%[13]。CORROENNE等[14]研究表明,經宮腔鏡切除子宮縱隔可以提高術后1年的自然妊娠率,另外,也有利于改善輔助生殖技術助孕結局。對于不孕合并弓形子宮或T形子宮的患者,如果存在反復ART助孕失敗或妊娠丟失,則建議行宮腔鏡手術。對于單角子宮、雙角子宮和雙子宮患者,手術能否改善其妊娠結局尚存爭議。范麗娟[15]回顧性分析了34例單角子宮患者行IUI助孕的妊娠結局,與同期單側輸卵管梗阻行IUI的68例患者對比,單角子宮組有較高的生化、臨床妊娠率和活產率,但差異無統計學意義(P>0.05)。本研究中5例子宮發育異常均為單角子宮,均未妊娠,可能與樣本量較小有關。

本研究中17例宮腔鏡提示子宮內膜增厚患者,子宮內膜活檢均提示增生期子宮內膜,這部分患者能夠獲得最高的臨床妊娠率,且全部活產。有研究提示人工授精術前對子宮內膜進行輕柔搔刮處理,對宮腔具有機械擴張的作用,有提升子宮內膜容受性的作用,增加夫精人工授精妊娠成功率[16]。宮腔鏡檢查過程中的機械刺激,以及子宮內膜活檢的操作,可能改善子宮內膜容受性,對提高該組患者臨床妊娠率起到積極作用。

本研究結果顯示,行宮腔鏡檢查組總體異常率(39.94%,246/616)較高,對宮腔異常的積極處理對改善患者的不孕狀態起到積極的作用。因此,在數量龐大的不孕癥群體和較高的宮腔異常發生率的前提下,建議雙側輸卵管通暢的不孕癥患者,行人工授精助孕前完善宮腔鏡檢查。因此能夠有效降低流產率,并對提高活產率起到積極的作用。