卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能減退1例報(bào)道

熊 琳,黃麟杰,李 聰,劉慧敏

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國(guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院藥學(xué)部,湖北 十堰 442008)

癌癥治療領(lǐng)域正在迅速發(fā)展,開(kāi)發(fā)針對(duì)特定蛋白質(zhì)的免疫療法和基因療法的腫瘤治療途徑已經(jīng)有了突飛猛進(jìn)的進(jìn)步。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)的保護(hù)分子,可以避免T細(xì)胞過(guò)度激活而導(dǎo)致健康組織受損,因而對(duì)維持機(jī)體的免疫耐受有重要作用。免疫檢查點(diǎn)通常會(huì)抑制T細(xì)胞的功能,這樣可以預(yù)防自身免疫,同樣也為腫瘤細(xì)胞帶來(lái)了益處。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICPis)通過(guò)抑制免疫抑制分子和重新激活T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞來(lái)產(chǎn)生抗腫瘤作用。ICPis可阻止T細(xì)胞的凋亡和下調(diào),從而使得免疫系統(tǒng)可以殺死腫瘤細(xì)胞,這種獨(dú)特的作用機(jī)制帶來(lái)了重要的臨床益處,同時(shí)也導(dǎo)致了一系列的不良反應(yīng),即免疫相關(guān)不良事件(irAEs)[1]。

目前,有3種常見(jiàn)的作用于免疫檢查點(diǎn)的藥物,包括作用于免疫應(yīng)答起始階段降低T細(xì)胞活化的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA-4),作用于免疫應(yīng)答效應(yīng)階段的程序性死亡受體-1(PD-1)和程序性死亡配體-1(PD-L1)[2]抑制劑。隨著國(guó)內(nèi)外上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑品種的增多以及它們的適應(yīng)證迅速增加,接受該類藥物治療的腫瘤患者也在逐漸增多,與此同時(shí),免疫相關(guān)不良事件報(bào)道也在增加[3-5]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良事件可能影響所有器官,主要影響皮膚、胃腸道和內(nèi)分泌系統(tǒng)[6],內(nèi)分泌不良反應(yīng)為ICPis比較常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)[7]。卡瑞利珠單抗為我國(guó)自主研發(fā)的人源化PD-1抑制劑,于2019年正式批準(zhǔn)上市,截至2021年12月,卡瑞利珠單抗在五大瘤種中已經(jīng)獲批8個(gè)適應(yīng)證,臨床應(yīng)用較為廣泛[8]。目前,該藥引起的不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道較少。本文對(duì)1例應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療肺腺癌后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退病歷進(jìn)行分析討論,分析臨床藥師如何識(shí)別及處理ICPis相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退,以期為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者,男,58歲。2011年11月18日在本院行“左上肺癌根治術(shù)”,病檢結(jié)果:(左上肺)周圍型中分化腺癌,部分為透明細(xì)胞性腺癌(腫瘤直徑1.4 cm),支氣管切緣未見(jiàn)癌浸潤(rùn),肺門處淋巴結(jié)可見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移(2/9),術(shù)后行多西他賽、奈達(dá)鉑聯(lián)合化療。2013年6月股骨轉(zhuǎn)移瘤。給予局部放射治療及雙磷酸鹽(唑來(lái)膦酸)藥物治療。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因檢測(cè)陰性,給予培美曲塞、奈達(dá)鉑化療。患者于2016年5月4日行“胸腔鏡下右肺中葉切除術(shù)”,術(shù)后病理診斷“右中肺低分化腺癌”,行培美曲塞、奈達(dá)鉑方案化療。2020年9月26日給予培美曲塞890 mg+奈達(dá)鉑110 mg+卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注治療,期間未出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。2020年10月10日開(kāi)始行卡瑞利珠單抗200 mg每3周1次靜脈滴注單藥維持治療。患者由于無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈10 d,于2021年12月8日至本院就診。

1.2入院查體與診斷 入院后完善相關(guān)檢查:體溫36.5 ℃,脈搏109次/分,呼吸19次/分,血壓101/62 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。一般狀態(tài)可,神志清,語(yǔ)言流利,雙側(cè)甲狀腺未觸及腫大,雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心律齊,心尖區(qū)未聞及病理性雜音,雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查:血常規(guī)、降鈣素原、淀粉酶、電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺功能(促甲狀腺激素、三碘甲狀原氨酸、游離三碘甲腺原氨酸、甲狀腺素、游離甲狀腺素)正常。腫瘤標(biāo)志物(癌胚抗原、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原、非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、胃泌素釋放胎前體):非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原4.14 ng/mL,神經(jīng)元特異性烯醇化酶20.71 μg/L,余正常。腎功能:二氧化碳18 mmol/L,尿素3.04 mmol/L,肌酐98 μmol/L,胱抑素C 1.56 mg/L,腎小球?yàn)V過(guò)率54 mL/min,其余指標(biāo)正常。全身骨顯像(采集方式:全身平面采集;檢查部位:全身骨骼;顯像劑:99mTc-MDP;劑量:20 mCi):右側(cè)股骨中段可見(jiàn)骨質(zhì)代謝稍活躍灶,考慮為良性病變。皮質(zhì)醇(早期8:00)為1.30 μg/dL(參考范圍:5～25 μg/dL)。

該患者入院診斷為(1)疼痛查因:肺癌骨轉(zhuǎn)移?腎上腺皮質(zhì)功能減退? (2)右中肺低分化腺癌術(shù)后右肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;(3)左上肺中分化腺癌術(shù)后(右股骨轉(zhuǎn)移) Ⅳ期。

1.3診療過(guò)程 入院后,臨床藥師通過(guò)問(wèn)診發(fā)現(xiàn),該患者由于肺腺癌使用過(guò)多西他賽、奈達(dá)鉑、培美曲塞、卡瑞利珠單抗、雙磷酸鹽抗腫瘤治療,用藥史明確。患者肺癌術(shù)后曾有腫瘤骨轉(zhuǎn)移病史,此次有全身疼痛不適,完善骨掃描未見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移灶,結(jié)合患者定期檢查結(jié)果和入院其他檢查結(jié)果,排除了該患者原發(fā)疾病進(jìn)展的可能。查閱相關(guān)文獻(xiàn),除了用于腎上腺皮質(zhì)癌靶向治療的藥物米托坦以外,其他的抗腫瘤藥物較少引起腎上腺功能的損傷。偶爾會(huì)有接受干擾素、白細(xì)胞介素、醋酸甲地孕酮、氨基谷胱甘肽、蘇拉明和靶向藥物如酪氨酸激酶抑制劑腫瘤患者出現(xiàn)腎上腺功能不全的診斷。其他經(jīng)常用于癌癥患者的藥物可能會(huì)導(dǎo)致腎上腺功能不全,如皮質(zhì)類固醇、阿片類藥物。這些藥物主要抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)或促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的產(chǎn)生,導(dǎo)致繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(SAI)或三發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退(TAI)[9]。因此可以排除多西他賽、奈達(dá)鉑、培美曲塞、雙磷酸鹽引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退。

卡瑞利珠單抗藥品說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)描述中發(fā)生率>10%的所有級(jí)別不良反應(yīng)和發(fā)生率>1%的3級(jí)及以上不良反應(yīng)中內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs為甲狀腺功能減退,未提及腎上腺皮質(zhì)功能不全,目前發(fā)表的文獻(xiàn)中無(wú)卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能不全的相關(guān)報(bào)道。而其它免疫抑制劑(帕博利珠單抗、納武利尤單抗等)藥品說(shuō)明書(shū)明確提示有內(nèi)分泌系統(tǒng)irAEs,且有相關(guān)病例報(bào)道[10-11]。鑒于該患者有明確的ICIs用藥史,故臨床藥師認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退病因不能排除卡瑞利珠單抗致irAEs的可能。

患者完善檢查后,臨床醫(yī)生根據(jù)臨床藥師建議、腫瘤科會(huì)診意見(jiàn)及患者檢查結(jié)果,排除其他病因,確診該患者腎上腺皮質(zhì)功能減退為irAEs,醫(yī)囑停用卡瑞利珠單抗。同時(shí),臨床藥師查閱相關(guān)資料,建議進(jìn)行糖皮質(zhì)激素替代治療。醫(yī)師采納臨床藥師的建議,2021年12月10日給予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注沖擊治療,11-12日甲潑尼龍40 mg靜脈滴注,每天2次,13-15日甲潑尼龍40 mg 靜脈滴注,每天1次。12月15日患者出院,出院后口服甲潑尼龍片40 mg,每天1次。服用3 d后改為32 mg 口服,每天1次,以后每服用1周減2片(8 mg)。12月27日患者皮質(zhì)醇(8 am)2.58 μg/dL,繼續(xù)甲潑尼龍片4 mg口服,每天1次。2022年2月23日患者皮質(zhì)醇(8 am)5.24 μg/dL,2022年4月6日患者皮質(zhì)醇(8 am)9.76 μg/dL。患者皮質(zhì)醇恢復(fù)至正常水平,繼續(xù)甲潑尼龍片4 mg 口服,每天1次,患者至今未再使用卡瑞利珠單抗。

2 討 論

2.1腎上腺皮質(zhì)功能減退的確診 一般情況下,當(dāng)患者早晨8:00空腹血皮質(zhì)醇≤3 μg/dL(850 nmol/L),則可確診腎上腺皮質(zhì)功能減退[12]。腎上腺皮質(zhì)功能減退根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性,通過(guò)測(cè)定ACTH可以來(lái)確定病因?yàn)樵l(fā)性或繼發(fā)性。早晨8:00皮質(zhì)醇<5 μg/dL同時(shí)伴有血漿ACTH水平升高,則可以診斷為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。如果早晨8:00皮質(zhì)醇在5～18 μg/dL,則需要進(jìn)行ACTH激發(fā)試驗(yàn),作為“隱藏”的腎上腺功能不全的第二診斷標(biāo)準(zhǔn)[1,7,13]。該患者入院查早晨8:00血皮質(zhì)醇為1.30 μg/dL,低于正常水平(小于3 μg/dL),確診為腎上腺皮質(zhì)功能減退。

患者出現(xiàn)全身酸痛、頭昏、頭暈、惡心、干嘔等臨床表現(xiàn)。血常規(guī)、降鈣素原、淀粉酶、電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺功能正常。腫瘤標(biāo)志物5項(xiàng)(肺癌)、全身骨顯像均未提示腫瘤進(jìn)展,可除外感染、腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致上述癥狀及臨床表現(xiàn)。因此考慮上述癥狀可能與腎上腺皮質(zhì)功能減退有關(guān)[1,7]。該患者既往無(wú)使用糖皮質(zhì)激素用藥史,無(wú)下丘腦-垂體疾病史,腎上腺皮質(zhì)功能減退考慮為藥品不良反應(yīng)所致。該患者由于其他原因未進(jìn)行ACTH、ACTH興奮試驗(yàn)、垂體磁共振成像(MRI)平掃檢查、腎上腺CT檢查,因此無(wú)法確定藥物引起的皮質(zhì)醇降低是原發(fā)性還是繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退。

2.2卡瑞利珠單抗與腎上腺皮質(zhì)功能減退不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) ICPis相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退是較罕見(jiàn)的內(nèi)分泌irAEs,尚無(wú)明確的高危風(fēng)險(xiǎn)因素。已經(jīng)證實(shí)的可誘導(dǎo)腎上腺皮質(zhì)功能減退的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括伊匹單抗、帕姆單抗和納武單抗[14-15]。卡瑞利珠單抗為新上市的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑,該藥的不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道較少。根據(jù)患者卡瑞利珠單抗用藥史和該類藥物免疫相關(guān)不良反應(yīng),相關(guān)臨床癥狀表現(xiàn),早晨8:00皮質(zhì)醇為1.30 μg/dL,排除由培美曲塞、奈達(dá)鉑這兩種抗腫瘤藥物引起的不良反應(yīng),考慮可能是由卡瑞利珠單抗引起的免疫相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退不良反應(yīng)。根據(jù)諾氏藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表,本例卡瑞利珠單抗導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能減退不良反應(yīng)的評(píng)分為7分,可能與其有關(guān),即表明該例卡瑞利珠單抗引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退具有客觀證據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持,具體評(píng)分及得分理由見(jiàn)表1。

表1 諾氏評(píng)估量表評(píng)分

2.3卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能減退的流行病學(xué)特征及發(fā)病機(jī)制 內(nèi)分泌irAE是ICPis臨床試驗(yàn)和上市后臨床使用中報(bào)告的最常見(jiàn)的irAE之一,總發(fā)病率約為10%[16]。這些不良反應(yīng)包括甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體炎、原發(fā)性腎上腺功能不全、胰島素缺乏性糖尿病、性腺功能減退、甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥和其他不太常見(jiàn)的不良反應(yīng)[17-18]。目前,關(guān)于導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)及其他器官的irAE相關(guān)ICPis毒性的原因和風(fēng)險(xiǎn)因素尚不清楚,對(duì)于內(nèi)分泌腺的損害普遍取決于ICPis的類型。CTLA-4導(dǎo)致的垂體炎發(fā)生率較高,多見(jiàn)于伊匹單抗治療,甲狀腺損傷是免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗腫瘤治療中發(fā)生率最高的內(nèi)分泌irAEs,PD-1抑制劑治療較為多見(jiàn)。內(nèi)分泌irAEs中較少見(jiàn)的糖尿病、較罕見(jiàn)的腎上腺皮質(zhì)功能減退,多見(jiàn)于PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)[7]。

腎上腺皮質(zhì)功能減退是ICPis藥物的一個(gè)比較罕見(jiàn)的不良反應(yīng),腎上腺皮質(zhì)功能減退是該類藥物誘發(fā)自身免疫性腎上腺炎的結(jié)果。其潛在的病理生理機(jī)制尚不清楚,在發(fā)生該類不良反應(yīng)的患者中有檢測(cè)到抗腎上腺抗體,有病歷出現(xiàn)腎上腺炎癥的形態(tài)學(xué)表現(xiàn),通過(guò)PET-CT掃描檢查均顯示出與腎上腺自身免疫破壞類似的腎上腺高代謝狀態(tài)。一項(xiàng)納入38 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn),包括7 551例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析文獻(xiàn)報(bào)道,62個(gè)隊(duì)列研究包含的5 831例患者中單一ICPis導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能減退的發(fā)生率為0.7%,而聯(lián)用ICPis類藥物發(fā)生率為4.2%,3級(jí)或以上發(fā)生率為0.2%[16]。一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析文獻(xiàn)分析包括來(lái)自 160 項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù),涉及40 432例參與者,報(bào)道ICPis相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率為2.43%,嚴(yán)重病例發(fā)生率為0.15%,該文獻(xiàn)未區(qū)分腎上腺皮質(zhì)功能不全的原因。聯(lián)合治療導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率更高,為4.05%,抗PD-1和抗PD-L1導(dǎo)致的腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率分別為0.49%和0.43%[19]。一篇報(bào)道分析了來(lái)自世界衛(wèi)生組織個(gè)案病例安全報(bào)告全球數(shù)據(jù)庫(kù)中ICPis相關(guān)的50 108例報(bào)告分析。自2008年以來(lái),已確定451例免疫抑制劑相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全,其中明確的腎上腺皮質(zhì)功能不全為10%,可能的腎上腺皮質(zhì)功能不全為90%[20]。

各種ICPis相關(guān)的內(nèi)分泌毒性出現(xiàn)的時(shí)間長(zhǎng)短不一,通常出現(xiàn)時(shí)間較晚。因此,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議在每次進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療前或治療期間每4周檢查1次早晨皮質(zhì)醇。此外,建議再進(jìn)行6～12周的后續(xù)檢查。如果皮質(zhì)醇水平低或低于正常值,建議進(jìn)行ACTH監(jiān)測(cè)[21]。PD-1抑制劑單藥導(dǎo)致的內(nèi)分泌毒性出現(xiàn)的時(shí)間一般為使用該類藥物治療后10～24周,有報(bào)道稱有些PD-1抑制劑相關(guān)內(nèi)分泌毒性可能發(fā)生在用藥后7～8周[22],聯(lián)合ICPis治療內(nèi)分泌毒性平均發(fā)生時(shí)間在3個(gè)月左右。ICPis相關(guān)的腎上腺皮質(zhì)功能減退多于PD-1抑制劑單藥治療幾個(gè)月后出現(xiàn),CTLA-4抑制劑單獨(dú)使用治療腫瘤或者聯(lián)合使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療會(huì)使irAEs提前出現(xiàn)[7]。從文獻(xiàn)檢索結(jié)果來(lái)看,ICPis相關(guān)的腎上腺皮質(zhì)功能減退從開(kāi)始到發(fā)病中位時(shí)間為120 d,范圍為6～576 d[20]。本例患者為PD-1抑制劑單藥使用,皮質(zhì)醇減少出現(xiàn)的時(shí)間(2021年12月8日)距離第1次使用卡瑞利珠單抗(2020年9月26日)約15.75個(gè)月(63周),該患者由卡瑞利珠單抗引起的皮質(zhì)醇減少出現(xiàn)時(shí)間比文獻(xiàn)報(bào)道中位時(shí)間長(zhǎng),在文獻(xiàn)報(bào)道的ICPis相關(guān)的腎上腺皮質(zhì)功能減退發(fā)病時(shí)間范圍內(nèi)。

2.4卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能減退治療方案 美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版將腎上腺皮質(zhì)功能減退分為4個(gè)等級(jí),根據(jù)患者病情分級(jí)及時(shí)調(diào)整抗腫瘤藥物和內(nèi)分泌藥物替代治療方案[7,23]。本例患者出現(xiàn)全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈入院,考慮嚴(yán)重程度為3級(jí)(嚴(yán)重癥狀;日常活動(dòng)受限;需住院治療)。目前,關(guān)于ICPis相關(guān)irAEs的毒性管理指南存在部分不一致,但是irAEs總體處理原則上基本一致,根據(jù)irAEs級(jí)別分級(jí)處理。3級(jí)irAEs出現(xiàn)時(shí),應(yīng)停止免疫抑制劑治療,立即給予患者高劑量糖皮質(zhì)激素(根據(jù)患者體重,每日給予潑尼松1～2 mg/kg或甲基潑尼松龍1～2 mg/kg),糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)逐漸減量至少持續(xù)4～6周。當(dāng)患者癥狀或者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)到1級(jí)毒性反應(yīng)或者以下時(shí),可以恢復(fù)免疫抑制劑治療,但是需要慎重[1]。

本例患者出現(xiàn)全身酸痛不適,伴頭昏、頭暈入院,血常規(guī)、降鈣素原、淀粉酶、電解質(zhì)、肝功能、心肌酶、肌紅肌鈣蛋白、甲狀腺正常。腫瘤標(biāo)志物5項(xiàng)(肺癌)、全身骨顯像均未提示腫瘤進(jìn)展。臨床藥師結(jié)合患者上述指標(biāo)水平和文獻(xiàn)資料判斷患者建議選用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療(根據(jù)患者體重,每日給予潑尼松1～2 mg/kg或甲基潑尼松龍1～2 mg/kg)。醫(yī)師采納臨床藥師建議。該患者用藥期間,臨床藥師密切監(jiān)測(cè)患者全身酸痛不適、頭昏、頭暈改善情況、電解質(zhì)變化情況,同時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)有糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)。免疫抑制劑相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退需要長(zhǎng)期激素替代治療,目前臨床觀察的病例數(shù)較少,具體激素替代治療需要多長(zhǎng)時(shí)間,暫時(shí)沒(méi)有定論,需要臨床實(shí)踐中長(zhǎng)期隨訪療效和追蹤患者疾病的好轉(zhuǎn)程度,因此患者的用藥依從性對(duì)該類不良反應(yīng)的治療至關(guān)重要[7]。臨床藥師在治療前詳細(xì)地向患者及家屬講解免疫抑制劑相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能減退的危險(xiǎn)性、相關(guān)治療方案,并強(qiáng)調(diào)患者需要長(zhǎng)期激素替代治療、定期復(fù)診,根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。該患者若需恢復(fù)免疫抑制劑治療,需要癥狀或者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)到1級(jí)毒性反應(yīng)或者以下時(shí)謹(jǐn)慎使用。

總之,腎上腺皮質(zhì)功能不全雖然是一種罕見(jiàn)的內(nèi)分泌irAE,但如果不及早發(fā)現(xiàn),它是一種潛在的嚴(yán)重疾病,具有顯著的發(fā)病率和死亡率。因此應(yīng)排除腎上腺轉(zhuǎn)移。腎上腺功能不全的其他原因包括糖皮質(zhì)激素突然停藥和與垂體炎相關(guān)的中樞性腎上腺功能不全。多數(shù)臨床試驗(yàn)未能將腎上腺功能減退的病因嚴(yán)格區(qū)分為原發(fā)性或繼發(fā)性,因此免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的真實(shí)發(fā)病率可能低于相關(guān)報(bào)道。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市后的臨床應(yīng)用中,由于腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)病比較隱匿,診斷原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全需要一定的檢查支持,臨床發(fā)生相關(guān)病例未報(bào)道等原因,使得真實(shí)世界中ICPis相關(guān)腎上腺皮質(zhì)功能不全報(bào)道率低。查閱中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù),雖有PD-1抑制劑致腎上腺皮質(zhì)功能減退病例[24-26],但數(shù)量較少。目前,未見(jiàn)卡瑞利珠單抗致腎上腺皮質(zhì)功能減退病例報(bào)告,本文為首例報(bào)道。接受卡瑞利珠單抗治療的患者應(yīng)定期篩查和監(jiān)測(cè)他們的皮質(zhì)醇水平。在使用卡瑞利珠單抗治療癌癥時(shí),最好咨詢多學(xué)科的專家團(tuán)隊(duì),包括腫瘤科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)科等專科醫(yī)生,為患者提供更好的醫(yī)療服務(wù)。