使用藥代動力學管理工具myPKFiT預測中國血友病A患者凝血因子Ⅷ活性

華寶來　肖娟　趙永強

摘要：目的 在中國血友病A患者中評估用于指導使用無血漿/血清方法制備的基因重組人凝血因子Ⅷ劑量的管理工具myPKFiT對維持凝血因子Ⅷ活性水平至目標閾值和藥代動力學參數的預測效果。方法 以中國既往接受過治療的血友病A患者的療效和安全性的研究（登記號：CTR20140434）中的9例重型血友病A患者為研究對象，應用myPKFiT對維持一定目標凝血因子Ⅷ活性閾值下的重組人凝血因子Ⅷ劑量進行預測，并評估myPKFiT對個體藥代動力學參數的預測性能。結果 對于基于6種稀疏采樣和2種給藥方案的共12個方案組合，57%～88%的受試者可在至少80%的給藥間隔內保持在目標凝血因子Ⅷ活性閾值1 U/dl（1%）之上。使用myPKFiT從稀疏采樣獲得的清除率及至凝血因子Ⅷ活性 1%時間的估計值與從密集采樣中獲得的數據相當。結論 myPKFiT能夠提供足夠的劑量預測值以使中國重型血友病A患者的凝血因子Ⅷ活性水平維持在穩態下的目標閾值以上，且對清除率和至凝血因子Ⅷ活性 1%的時間等關鍵藥代動力學參數具有良好的預測性能。

關鍵詞：血友病A；藥代動力學；myPKFiT；凝血因子Ⅷ

中圖分類號： R554+.1；R969.1文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）02-0200-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15264

Prediction of Coagulation Factor Ⅷ Level in Chinese Hemophilia A Patients by the Pharmacokinetic Management Tool myPKFiT

HUA Baolai XIAO Juan ZHAO Yongqiang3

ABSTRACT：Objective To evaluate the performance of myPKFiT，a tool guiding the dosing of antihemophilic factor （recombinant） plasma/albumin-free method （rAHF-PFM），in maintaining the coagulation factor Ⅷ （FⅧ） level above a target threshold at the steady state and estimating the pharmacokinetics （PK） parameters in hemophilia A patients in China.Methods The data of 9 patients with severe hemophilia A in a trial （CTR20140434） assessing the safety and efficacy of rAHF-PFM in the Chinese patients with hemophilia A were analyzed.The myPKFiT was used to predict the adequate dose to maintain a patients FⅧ level above target threshold at the steady state.Furthermore，the performance of myPKFiT in estimating the pharmacokinetics parameters of individuals was evaluated.Results Twelve combinations of two dosing intervals and six sparse sampling schedules were investigated，and 57%-88% of the patients remained the FⅧ level above the target threshold of 1 U/dl （1%） for at least 80% of the dosing interval.The clearance and time to FⅧ level of 1% obtained from sparse sampling by myPKFiT were similar to those obtained from extensive sampling.Conclusions The myPKFiT can provide adequate dose estimates to maintain the FⅧ level above the target threshold at the steady state in Chinese patients with severe hemophilia A.Moreover，it demonstrates good performance for estimating key pharmacokinetics parameters，including clearance and time to FⅧ level of 1%.

Key words：hemophilia A；pharmacokinetics；myPKFiT；coagulation factor Ⅷ

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：200-205

血友病A是凝血因子Ⅷ（factor Ⅷ，FⅧ）基因突變所致的遺傳性出血性疾病［1］，以關節、肌肉出血為最常見的臨床表現。反復關節出血可導致關節畸形甚至致殘，嚴重影響患者生活質量［2］。按需或預防性輸注FⅧ制劑是現階段血友病A治療的主要措施，其中預防治療因能顯著降低出血頻率而為世界血友病聯盟血友病管理指南首推［3-4］。影響預防治療效果的因素很多，如患者的出血表型、靶關節的狀態、生活方式、預防治療的方案和依從性、FⅧ制劑的半衰期和個體的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）等［5］，目前尚無法用一個方案來維持和預測所有患者所需求的FⅧ水平［6］。由于不同患者間PK參數差別很大，近年PK指導下的個體化預防治療越來越受到推崇。通過分析特定FⅧ制劑在患者體內的半衰期、體內回收率及峰谷值，可個性化制定預防治療劑量和給藥間隔，從而最大程度降低出血和關節損傷風險［6-7］。傳統的PK分析方法存在采血次數多（10～11個時間點）、操作煩瑣、患者依從性差等不足，迫切需要開發更為簡捷、準確的監測PK的方法。

myPKFiT是專門為未添加任何血漿蛋白成分的注射用人重組FⅧ研發的PK指導管理工具，僅需2～3個時間點的血液樣本（稀疏采樣）即能快速簡便地評估患者的PK特征，指導劑量調整，為制定個體化預防方案提供依據。myPKFiT的臨床價值已在國外人群中得到驗證［8-9］，但在中國人群中尚無數據。本研究旨在回顧性分析中國血友病A患者基于myPKFiT的劑量方案對維持FⅧ活性水平至目標閾值的能力以及對PK參數的預測效能，以便為其在中國血友病A患者中的應用提供依據。

對象和方法

對象 評估注射用人重組FⅧ（百因止，Baxalta制藥公司）治療既往接受過治療的血友病A患者的療效和安全性的研究［safety and efficacy study of antihemophilic factor （recombinant） in Previously Treated Chinese Patients with severe/moderately severe hemophilia A，PTP研究］（登記號：CTR20140434）是一項2014年6月至2016年5月在中國11家中心開展的前瞻性、多中心、開放標簽、序貫性干預研究，目的是評估注射用人重組FⅧ治療既往接受過治療的血友病A患者的療效、安全性和藥代動力學［10-11］。本研究納入PTP研究中PK資料完整的9例重型血友病A患者。所有受試者均無FⅧ抑制物史，入組篩選時抑制物為陰性（＜0.6 BU/ml），未合并其他出血性疾病［10-11］。血液樣本的FⅧ活性均在中心實驗室應用一期凝血法進行檢測。研究方案已獲主要研究單位倫理委員會批準，所有受試者（或其監護人）均簽署知情同意書。

PK血液標本的采集 PTP藥物試驗的PK研究采用密集采樣方案：在給藥前即刻 （0 min），給藥后10 min及0.5、1、3、6、9、24、28、32、48 h采集標本，每例患者至少有10個時間點樣本，共有9例患者獲取完整的PK評估數據。為驗證myPKFiT在中國血友病A患者中的預測效能，根據注射用人重組FⅧ的群體藥代動力學模型研究中2～3個時間點稀疏采樣方案［12］，本研究利用部分密集采樣的時間點的不同組合作為輸入myPKFiT軟件計算的采樣點，即第1采集時間點（必須）：輸注后［（3～4）±0.5］h及第2或第2和3采集時間點：輸注后（24±1）、（28±1）、（32±1）h中的任1或2個點。

PK參數的預測效能分析軟件：來自稀疏采樣的預測劑量和估算的PK參數直接從myPKFiT v3.0.SAS軟件包第9.3版的注射用人重組FⅧ功能中獲得，并用于其余分析。

輸入核查 即適用性檢查，是一種內置于myPKFiT軟件中的觀察異常值的診斷流程，評估某些FⅧ活性是否超出預期殘差分布，目的是檢查受試者是否適用于myPKFiT。通過輸入核查的病例視為可評估的受試者。

myPKFiT的符合目的分析 使用上述myPKFiT軟件，利用稀疏采樣方案時間點對應的FⅧ活性水平和PTP研究中的實際給藥劑量、輸注時間，結合患者的體重、基礎FⅧ活性水平，創建個體化PK曲線。然后根據FⅧ活性谷濃度水平目標值（如1 U/dl）和給藥間隔（如每48 h或72 h）對注射用人重組FⅧ的預防劑量進行計算，得出預測劑量。

根據myPKFiT預測劑量及推薦劑量范圍，得出myPKFiT給藥指導規則：（1）每48 h給藥時，預測劑量>40 U/kg的受試者被排除在符合目的分析之外；（2）每72 h給藥時，預測劑量>80 U/kg的受試者再以48 h間隔進行評估；（3）將預測劑量<20 U/kg的受試者進行20 U/kg的符合目的分析。

若預測劑量在myPKFiT軟件的推薦劑量范圍內（每48 h 20～40 U/kg或 每72 h 20～80 U/kg），結合密集采樣數據，用來自注射用人重組FⅧ的myPKFiT的預測劑量計算穩態下超出目標FⅧ活性閾值（>1 U/dl）的時間，繼而計算在給藥間隔內至少80%或90%的時間高于目標閾值的受試者百分比。

myPKFiT的預測效能分析 應用PTP臨床研究密集采樣標本檢測出的高于定量下限［定義為FⅧ活性 1 U/dl（即1%）］的所有輸注后FⅧ活性值得到完整的個體PK參數，包括清除率、穩態分布容積、終末半衰期（t1/2）和達到1%的時間。然后應用這些數據，對稀疏采樣的myPKFiT的預測效能進行評估。

結果

一般資料 共有9例受試者納入本研究，全部為男性；年齡15～37歲，中位年齡19歲；基線體重44.0～92.0 kg，中位基線體重72.0 kg；輸注注射用人重組FⅧ劑量41.3～50.0 U/kg，中位劑量為45.5 U/kg。

myPKFiT的符合目的分析結果 如果在指定時間點的所有FⅧ活性檢測均高于1 U/dl的定量下限，則可評估給定受試者的稀疏采樣方案，該受試者視為可用的受試者。根據每48 h或72 h給藥以及6種稀疏采樣方案，至少80%或90%的給藥間隔時間（48或72 h）內FⅧ活性大于目標閾值（1 U/dl）的受試者百分比（推薦劑量范圍內）。在各給藥和稀疏采樣方案的組合中，分別有7～9例可用的受試者，有6～8例通過輸入核查（即可評估的受試者）。其中，myPKFiT給出的預測劑量在推薦劑量范圍內且可評估的受試者占可評估人數的57%～88%，而且除1個方案組合外，其余均實現了在至少80%的給藥間隔時間內大于目標閾值（表1）。因此，這些受試者可按此預測劑量進行方案調整。

無論給藥間隔為48 h還是72 h，采樣時間點在3 h和32 h時，預測劑量在推薦劑量范圍內的比例均高達88%，且他們在給藥間隔內維持在目標閾值以上的時間均超過80%。其中在每72 h給藥時，8例受試者通過輸入核查，其中2例的預測劑量在推薦劑量范圍內，可維持穩態下FⅧ 活性目標閾值，因此可按此方案進行劑量調整；其余6例的預測劑量大于推薦劑量范圍，根據給藥指導規則，進一步按48 h間隔評估，其中5例的預測劑量在劑量推薦范圍內。因此，共有7例可評估受試者的預測劑量在推薦劑量范圍內，可在至少80%的給藥間隔（72 h或48 h）內維持目標閾值。僅1例的預測劑量大于48 h間隔的推薦劑量范圍，可考慮常規按體重給藥（表1）。其他方案組合，可據此原則進行分析。

myPKFiT對PK參數的預測效能 對于不同稀疏采樣方案，myPKFiT所得的PK估值與密集采樣的估值差異≤20%的受試者百分比結果及相應的相對平均偏倚和相對均方誤差結果顯示，與密集采樣比較，所有稀疏采樣方案得到的清除率估值的差異≤20%的受試者比例均達75%～100%，達到1%的時間估值的差異≤20%的受試者比例達57%～75%。即使用myPKFiT和通過密集采樣所得的上述兩種PK參數估值相當（表2）。

討論

血友病A預防治療的目標是通過爭取“零出血”降低致殘率，改善生活質量。由于受年齡、體重、血型、血管性血友病因子等因素的影響，不同患者對FⅧ的代謝差異較大［6］。基于患者的PK特征制定的劑量方案可提供更為精準的個體化預防治療，傳統的密集采樣方案采樣次數多且需要洗脫期，臨床應用受限。研究顯示基于貝葉斯（Bayesian）算法研發的注射用人重組FⅧ PK相關輔助工具myPKFiT僅需2～3次采樣即可實時可視化展現FⅧ活性變化曲線，警示出血風險，幫助患者確定適合自身的輸注間隔和因子用量，為優化個體化治療提供支撐［8-9，13］。

MyPKFiT的前期數據來自于注射用人重組FⅧ的3項Ⅰ/Ⅱ期PK研究［12，14-15］，納入青少年及成人重型患者100例、兒童重型患者52例，基于對他們超過2000次的FⅧ活性數據及236次注射用人重組FⅧ注射的評估，myPKFiT建立了個體化PK模型，研究顯示輸入3 h和24 h兩次采樣時間及FⅧ水平，myPKFiT即可預估每例患者的PK數據，輸入目標谷值后即可模擬計算周劑量曲線圖，同時可檢驗其數值是否在平均衰減曲線的95%置信區間內。由此，myPKFiT可為注射用人重組FⅧ生成預估的PK曲線，從而有助于醫生為患者制定個體化預防治療方案。隨后多項研究證實基于myPKFiT進行劑量調整后帶來的獲益，如Mingot-Castellano等［9］的研究納入36例接受注射用人重組FⅧ預防治療的重度血友病A患者，調整為myPKFiT建議的方案后，在年總劑量沒有增加的情況下，>15歲的患者年出血率和年關節出血率較前分別顯著降低約2次。

本研究首次在中國重型青少年及成人血友病A患者中評估myPKFiT對維持FⅧ活性至目標閾值所需劑量的預測和指導價值，分別觀察在注射用人重組FⅧ給藥間隔為48 h或72 h時，在僅有2～3次FⅧ活性檢測時達到目標閾值1 U/dl的比例，結果顯示myPKFiT對57%～88%的可評估患者給出的預測劑量在推薦劑量范圍內，其中絕大多數在80%以上給藥間隔時間維持在目標閾值范圍內，表明myPKFiT給出的預測劑量可使本研究多數患者的FⅧ活性水平維持在目標閾值以上。本研究2例患者的預測劑量在48 h或72 h給藥間隔時均超過推薦劑量范圍，個體PK特征分析顯示，他們的清除率較高、半衰期較短以及達到1%的時間較短，這樣的患者需要較短的給藥間隔或較高的劑量，以維持目標FⅧ活性水平。

本研究顯示無論給藥間隔為48 h還是72 h，當采樣時間點在3 h和32 h時，預測劑量在推薦范圍的比例較高（88%），且所有患者在給藥間隔內在目標閾值以上的時間超過80%，提示3 h和32 h的稀疏采樣方案對于中國血友病A患者可能具有較高的預測指導價值。當給藥間隔為48 h時，根據myPKFiT的給藥指導規則，88%的可評估者可按預測劑量進行調整，僅1例應繼續基于體重給藥。當給藥間隔為72 h時，8例可評估患者中2例可按myPKFiT的預測劑量每72 h給藥，5例可按預測劑量每48 h給藥，而剩余1例需繼續基于體重給藥。

在對PK參數的預測方面，myPKFiT從稀疏采樣獲得的PK參數估計值清除率和達到1%的時間與從密集采樣獲得的值相似，提示myPKFiT對這兩個參數具有良好的預測性能。而終末半衰期和穩態分布容積這兩個指標顯示出潛在差異，這可能是由于一些觀察到的FⅧ活性與時間曲線的顯著變異性所致，多種參數組合可以產生基本相同的PK曲線。另外，有研究顯示，FⅧ活性谷濃度及低FⅧ活性水平的維持時間較其他PK指標能更好地預測自發性出血風險［16］。中度血友病A患者 （FⅧ活性 1～5 U/dl）出血頻率及關節病變的發生率均顯著低于重型患者（FⅧ活性<1 U/dl）［17］，而且隨著FⅧ活性<1 U/dl的持續時間增加，自發性關節出血的發生風險增加［18］。因此，本研究將FⅧ活性水平維持在>1 U/dl的時間作為判斷myPKFiT臨床指導價值的主要評判指標。

本研究尚存在不足之處。首先，納入的受試者人數為9例，屬于小樣本數據分析，后續尚需在真實世界中觀察更多病例來明確myPKFiT的臨床應用價值。其次，受試者有1例年齡<16歲（為15歲），體重<45 kg（為44 kg），尚不符合目前中國myPKFiT的適應證范圍。國外已有研究顯示myPKFiT在7～15歲患者中可獲得與>16歲人群相似的臨床獲益［8］，因此，其對于<16歲患者的指導價值也值得進一步觀察和驗證，以惠及更多患者。最后，本研究只分析了常用的48 h及72 h給藥間隔的情況，對于需要縮短或延長給藥間隔的方案仍需進一步結合群代模型指導治療。

綜上，本研究首次在中國血友病A患者中評估并證實myPKFiT對維持受試者FⅧ活性水平至目標閾值以上所需注射用人重組FⅧ劑量的預測作用，以及其對患者PK參數的預測效果。未來可以在更大樣本量中觀察并驗證myPKFiT較基于體重的預防治療方案在預防關節出血和病變方面以及FⅧ用量方面的獲益。

（志謝：衷心感謝以下參與PTP研究的血友病中心及研究者：華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫、浙江大學附屬第一醫院金潔、中南大學湘雅醫院趙謝蘭、上海交通大學附屬瑞金醫院王學鋒、首都醫科大學附屬北京兒童醫院吳潤暉、蘇州大學第一附屬醫院吳德沛、中國醫學科學院血液病醫院楊仁池、福建醫科大學附屬協和醫院楊鳳娥、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胡群、滄州市中心醫院王娟）

參 考 文 獻

［1］中華醫學會血液學分會血栓與止血學組，中國血友病協作組.血友病治療中國指南（2020年版）[J].中華血液學雜志，2020，41（4）：265-271.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.04.001.

［2］Funk MB，Schmidt H，Becker S，et al.Modified magnetic resonance imaging score compared with orthopaedic and radiological scores for the evaluation of haemophilic arthropathy[J].Haemophilia，2002，8（2）：98-103.DOI：10.1046/j.1365-2516.2002.00585.x.

［3］Manco-Johnson MJ，Abshire TC，Shapiro AD，et al.Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia[J].N Engl J Med，2007，357（6）：535-544.DOI：10.1056/NEJMoa067659.

［4］Srivastava A，Santagostino E，Dougall A，et al.WFH guidelines for the management of hemophilia，3rd edition[J].Haemophilia，2020，26（Suppl 6）：1-158.DOI：10.1111/hae.14046.

［5］Hazendonk HCAM，van Moort I，Matht RAA，et al.Setting the stage for individualized therapy in hemophilia：what role can pharmacokinetics play[J].Blood Rev，2018，32（4）：265-271.DOI：10.1016/j.blre.2018.01.001.

［6］陳振萍，劉葳，蔡力生.藥物代謝動力學指導血友病A治療的中國專家共識[J].中國臨床研究，2021，34（5）：577-581.DOI：10.13429/j.cnki.cjcr.2021.05.001.

［7］Collins PW，Fischer K，Morfini M，et al.Implications of coagulation factor Ⅷ and Ⅸ pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia[J].Haemophilia，2011，17（1）：2-10.DOI：10.1111/j.1365-2516.2010.02370.x.

［8］lvarez-Román MT，Fernandez-Bello I，de la Corte-Rodríguez H，et al.Experience of tailoring prophylaxis using factor Ⅷ pharmacokinetic parameters estimated with myPKFiT in patients with severe haemophilia A without inhibitors[J].Haemophilia，2017，23（1）：e50-e54.DOI：10.1111/hae.13141.

［9］Mingot-Castellano ME，Parra R，Núez R，et al.Improvement in clinical outcomes and replacement factor Ⅷ use in patients with haemophilia A after factor Ⅷ pharmacokinetic-guided prophylaxis based on Bayesian models with myPKFiT[J].Haemophilia，2018，24（5）：e338-e343.DOI：10.1111/hae.13540.

［10］藥物臨床試驗登記與信息公示平臺.CTR20140434[EB/OL].（2014-07-07）[2022-11-09].http：//www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml.

［11］Zhao YQ，Hu Y，Jin J，et al.Phase 4 safety and efficacy study of antihemophilic factor （recombinant） in previously treated Chinese patients with severe/moderately severe hemophilia A[J].Clin Appl Thromb Hemost，2021，27：1076029621989811.DOI：10.1177/1076029621989811.

［12］Bjrkman S，Oh M，Spotts G，et al.Population pharmacokinetics of recombinant factor Ⅷ：the relationships of pharmacokinetics to age and body weight[J].Blood，2012，119（2）：612-618.DOI：10.1182/blood-2011-07-360594.

［13］Pasca S，Zanon E.Savings without changing：how to use the myPKFiT device to improve treatment strategies in a cohort of patients with haemophilia A[J].Thromb Res，2019，183：1-3.DOI：10.1016/j.thromres.2019.08.022.

［14］Blanchette VS，Shapiro AD，Liesner RJ，et al.Plasma and albumin-free recombinant factor Ⅷ：pharmacokinetics，efficacy and safety in previously treated pediatric patients[J].J Thromb Haemost，2008，6（8）：1319-1326.DOI：10.1111/j.1538-7836.2008.03032.x.

［15］Tarantino MD，Collins PW，Hay CRM，et al.Clinical evaluation of an advanced category antihaemophilic factor prepared using a plasma/albumin-free method：pharmacokinetics，efficacy，and safety in previously treated patients with haemophilia A[J].Haemophilia，2004，10（5）：428-437.DOI：10.1111/j.1365-2516.2004.00932.x.

［16］Astermark J，Hart D，Lobet S，et al.Partnering to change the world for people with haemophilia：6（th） Haemophilia Global Summit，Prague，Czech Republic，24-26（th） September 2015[J].Eur J Haematol，2016，97（Suppl 84）：3-23.DOI：10.1111/ejh.12761.

［17］Collins PW，Bjrkman S，Fischer K，et al.Factor Ⅷ requirement to maintain a target plasma level in the prophylactic treatment of severe hemophilia A：influences of variance in pharmacokinetics and treatment regimens[J].J Thromb Haemost，2010，8（2）：269-275.DOI：10.1111/j.1538-7836.2009.03703.x.

［18］Collins PW，Blanchette VS，Fischer K，et al.Break-through bleeding in relation to predicted factor Ⅷ levels in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A[J].J Thromb Haemost，2009，7（3）：413-420.DOI：10.1111/j.1538-7836.2008.03270.x.

（收稿日期：2022-09-02）

基金項目：國家自然科學基金（82070139）