不同胰島素抵抗指數對高血壓人群糖尿病風險的預測效果

王濤　余超　俞國濤　周偉　祝玲娟　黃曉　鮑慧慧　程曉曙

摘要：目的 探討在高血壓人群中不同胰島素抵抗指數［血清甘油三酯與葡萄糖乘積指數（TyG）、甘油三酯（TG）/高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、胰島素抵抗代謝指數（METS-IR）］以及聯合兩指數預測糖尿病風險的效果。方法 于2018年3至8月，對江西省婺源縣居民進行高血壓普查。通過面對面個人問卷調查、體格測量及實驗室檢查等方式收集患者信息，按是否患有糖尿病分組，進行組間基本特征比較。應用Logistic回歸模型分析不同胰島素抵抗指數與糖尿病的關系，并用受試者工作特征曲線下面積比較各指數及聯合指數預測糖尿病的效果。結果 納入14 222例高血壓患者，平均年齡（63.8±9.4）歲，其中糖尿病患者2616例。與非糖尿病高血壓人群相比，糖尿病人群的TyG（t=50.323，P＜0.001）、TG/HDL-C（Z=17.325，P＜0.001）、METS-IR（t=28.839，P＜0.001）均較高。多因素分析顯示，各胰島素抵抗指數與糖尿病風險均呈正相關。各胰島素指數的受試者工作特征曲線下面積從大到小依次為TyG（0.770）、METS-IR（0.673）、TG/HDL-C（0.620），并且TyG與TG/HDL-C（Z=42.325，P＜0.001）、TyG與METS-IR（Z=17.517，P＜0.001）、TG/HDL-C與METS-IR（Z=10.502，P＜0.001）兩兩之間比較受試者工作特征曲線下面積差異均有統計學意義。結論 不同胰島素抵抗指數升高可增加糖尿病風險。相較于TG/HDL-C及METS-IR，TyG指數及聯合指數預測糖尿病效果更好。

關鍵詞：高血壓；胰島素抵抗指數；糖尿病

中圖分類號： R58文獻標志碼： A文章編號：1000-503X（2023）02-0206-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15127

Predictive Effects of Different Insulin Resistance Indexes on Diabetes Risk in Hypertensive Population

WANG Tao1，2，YU Chao1，2，YU Guotao ZHOU Wei1，2，ZHU Lingjuan1，2，HUANG Xiao1，2，4，BAO Huihui1，2，4，CHENG Xiaoshu1，2，4

ABSTRACT：Objective To explore the roles of different insulin resistance indexes［triglyceride-glucose （TyG），triglyceride （TG）/high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C），and metabolic score for insulin resistance （METS-IR）］and combinations of two indexes in predicting diabetes risk in hypertensive population.Methods The survey of hypertension was conducted for the residents in Wuyuan county，Jiangxi province from March to August in 2018.The basic information of hypertensive residents was collected by interview.Blood was drawn on an empty stomach in the morning and physical measurements were carried out.Logistic regression model was employed to analyze the relationship between different insulin resistance indexes and diabetes，and the area under the receiver operating characteristic curve was used for evaluating the predictive effects of each index on diabetes risk.Results A total of 14 222 hypertensive patients with an average age of （63.8±9.4） years old were included in this study，including 2616 diabetic patients.The diabetic hypertensive population had higher TyG （t=50.323，P<0.001），TG/HDL-C （Z=17.325，P<0.001），and METS-IR （t=28.839，P<0.001） than the non-diabetic hypertensive population.Multivariate analysis showed that each insulin resistance index was positively correlated with diabetes risk.The area under curve of each insulin index was in a descending order of TyG （0.770）> METS-IR （0.673）> TG/HDL-C （0.620）.The difference in the area under curve between two indexes was statistically significant［TyG vs.TG/HDL-C （Z=42.325，P<0.001）；TyG vs.METS-IR（Z=17.517，P<0.001）；METS-IR vs.TG/HDL-C （Z=10.502，P<0.001）］.Conclusions Elevated insulin resistance indexes can increase the risk of diabetes.TyG and the combination of indexes outperform TG/HDL-C and METS-IR in the prediction of diabetes.

Key words：hypertension；insulin resistance index；diabetes

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：206-212

國際糖尿病聯合會指出，2019年全世界糖尿病患病率為9.3%（4.63億人），到2030年患病率將增至10.2%（5.78億人）［1］。我國糖尿病患病率較高，2017年已達到11.2%［2］。2型糖尿病被稱為胰島素不依賴型，流行病學研究顯示在所有糖尿病患者中占90%以上［3］，主要特征是出現胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。IR某種意義上是機體對能量過剩的一種代償反應機制，貫穿于糖尿病發生發展的始終，而評估IR的金標準高胰島素-正常血糖鉗夾試驗由于耗時長、需頻繁取血且價格昂貴限制了其在臨床及流行病學調查的應用。近年來，一些更容易獲得的簡單評估IR指數逐漸被開發并利用，如血清甘油三酯與葡萄糖乘積指數（triglyceride-glucose，TyG）、甘油三酯（triglyceride，TG）/高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）以及IR代謝指數（metabolic score for IR，METS-IR）。TyG指數于2008年首次報道［4］，并與穩態模型的IR指數進行了比較，研究表明TyG指數可以作為一種可靠、廉價且簡單的IR替代指數［5-6］。另有報道TG/HDL-C比值也可以作為高胰島素-正常血糖鉗夾試驗和穩態模型的IR指數評估的替代指標，可以有效評估IR狀態［7-8］。另外，METS-IR是最近開發的一項指數，用于評估胰島素敏感性的新穎評分，可預測2型糖尿病風險［9］。這些簡易指標為IR的評估提供了更多選擇，然而，這些IR指數對高血壓人群糖尿病風險的預測效果尚不明確。

糖尿病與高血壓均是患病率高且嚴重危害人類健康的慢性疾病，是重要的公共衛生問題。糖尿病與高血壓關系密切，研究表明高血壓人群中糖尿病的患病率（29%）［10］明顯高于普通人群糖尿病的患病率（12.8%）［11］。此外，國內外高血壓指南均將高血壓合并糖尿病患者危險分層定為極高危，表明兩者合并的嚴重危害與高風險。因此，研究在高血壓人群中不同IR指數與糖尿病發病風險的關系，不僅有助于揭示糖尿病的發病機制，也將為糖尿病的預防和治療提供理論依據。本研究基于已建立的高血壓人群隊列［12］，探討不同IR指數和糖尿病發病風險的關系，并比較各指數預測糖尿病風險的效果。

對象和方法

對象 本研究為橫斷面調查研究，于2018年3至8月，采用普查方法對江西省婺源縣居民進行高血壓篩查，在17個鄉鎮中共篩查出14 234例高血壓患者。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）符合《中國高血壓防治指南》高血壓診斷標準；（3）自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：（1）嚴重精神障礙，無法表達意愿者；（2）不能按照規定完成隨訪，或近期內計劃遷移到外地；（3）研究醫師認為不適合入組或納入長期隨訪。剔除數據缺失者，最終納入14 222例高血壓患者。本研究通過南昌大學第二附屬醫院倫理委員會的審批（倫理審查批號：1059），所有調查對象均簽署知情同意書。臨床試驗注冊：中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR1800017274）。

調查內容及方法 通過面對面個人問卷調查、體格測量、實驗室檢查及輔助檢查等方式收集信息。問卷內容包括人口學特征、職業及生活情況、煙酒嗜好、食物攝入情況、既往健康狀況、家族史、合并用藥等；體格測量包括身高、體重、脈搏、血壓等；實驗室檢查包括血同型半胱氨酸、血生化（空腹血糖、血脂、血肌酐、尿素氮、尿酸和肝功能）等。身高測量方法為：皮尺固定在垂直墻面上，測量對象脫去鞋帽，雙腳足跟并攏，保持身體直立，直角板貼著頭頂，讀數時兩眼與直角板等高，讀數精確到0.2 cm，兩次誤差小于0.5 cm。血壓測量方法為：測量對象靜坐休息5 min，坐靠背椅，雙腳平置，選擇右臂測量，使用電子血壓計（粵械注準20162200451）重復測量3次，取平均值作為最終血壓值。血液指標測量：由受過訓練的研究人員從所有研究參與者在清晨未進食時收集靜脈血樣本，并統一送至深圳標嘉生物技術實驗室使用自動臨床分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）進行測量，包括血脂、血尿酸、空腹血糖、血同型半胱氨酸、肝功能和腎功能等。

診斷指標和定義 高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mmHg，患者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mmHg，也診斷為高血壓［13］。糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L以及患者自我報告糖尿病病史或目前正在使用降糖藥物，也診斷為糖尿病［14］。體重指數（body mass index，BMI）［15］：BMI（kg/m2）=體重（kg）/身高（m）2。TyG=ln［TG（mg/dl）×空腹血糖（mg/dl）/2］。TG/HDL-C為TG與HDL-C的比值。METS-IR=ln［2×空腹血糖（mg/dl）+TG（mg/dl）］×BMI（kg/m2）/ln［HDL-C （mg/dl）］。

質量控制 成立質量控制工作組，按照項目質量控制工作規范及方法，完成調查全過程的質量控制。對所有參與調查人員進行統一培訓和考核，制定統一的調查表，采用統一的測量工具進行身體指標測量。對缺失、邏輯錯誤的數據，由統計專業人員與原始病例及調查對象進行核對及改正。體格測量按照操作手冊進行，對每名調查員的測量質量進行判定，提高測量的規范性和精確性。

統計學處理 應用Empower Stats（易侕統計）［16］與R軟件進行統計，計量資料以均數±標準差表示，滿足正態分布并且方差齊時，采用t檢驗或方差分析，不同時滿足正態分布并且方差齊時2組比較采用秩和檢驗。分類變量用百分數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以是否糖尿病為因變量（賦值：未患糖尿病=0，患糖尿病=1），各IR指數采用連續性變量進行非條件Logistic回歸分析模型分析，得到危險比值比（odds ratio，OR）和95%CI。采用受試者工作特征曲線分析各IR指數對糖尿病的預測價值，并比較曲線下面積（area under curve，AUC）。檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

基本情況 納入分析14 222例高血壓患者，年齡27～96歲，平均年齡（63.8±9.4）歲；其中男性6715例，糖尿病患者2616例，腦卒中患者982例。與非糖尿病組相比，糖尿病組人群中患腦卒中的比例（x2=9.732，P=0.002）、體重指數（t=-17.732，P＜0.001）、空腹血糖（t=-105.326，P＜0.001）、總膽固醇（t=-14.258，P＜0.001）、甘油三酯（Z=-21.528，P＜0.001）、低密度脂蛋白膽固醇（t=-15.219，P＜0.001）、血尿酸水平（t=-5.136，P＜0.001）較高，而男性比例（x2=46.902，P=0.002）、有吸煙史（x2=48.637，P=0.002）及飲酒史（x2=30.615，P=0.002）、年齡（t=2.394，P=0.017）、HDL-C（t=4.568，P＜0.001）、舒張壓（t=3.124，P=0.002）、估算腎小球濾過率值（t=5.149，P＜0.001）較低；兩組人群收縮壓、同型半胱氨酸比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）（表1）。

各IR指數與糖尿病的多因素分析結果 各IR指數作連續變量時進行Logistic回歸分析模型分析，結果顯示調整年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、腦卒中病史、收縮壓、舒張壓、血尿酸、估算腎小球濾過率等因素后，TyG（OR=6.01，95%CI=5.50～6.58，P＜0.001）、TG/HDL-C（OR=1.09，95%CI=1.07～1.10，P＜0.001）及METS-IR（OR=1.19，95%CI=1.18～1.21，P＜0.001）與糖尿病患病呈正相關（表2）。

各IR指數預測糖尿病的診斷試驗結果 Logistic回歸分析模型分析顯示，TyG和TG/HDL-C聯合預測糖尿病患病AUC較大，為0.817。各IR指數的AUC從大到小依次為TyG、METS-IR、TG/HDL-C。TyG與TG/HDL-C（Z=42.325，P＜0.001）、TyG與METS-IR（Z=17.517，P＜0.001）、TG/HDL-C與METS-IR（Z=10.502，P＜0.001）兩兩之間比較AUC差異均有統計學意義（表3、圖1）。

討論

本研究納入的江西婺源高血壓患者中糖尿病檢出率為18.39%，并且評估了3種不同IR（TyG、TG/HDL-C、METS-IR）指數及兩指數聯合預測糖尿病的能力，結果顯示在高血壓人群中糖尿病患病風險隨著各IR指數的升高而增加，相較于TG/HDL-C及METS-IR，TyG和TG/HDL-C聯合、TyG和METS-IR聯合、TyG指數預測糖尿病效果更好。

在華東沿海農村地區高血壓人群中進行的大型流行病學研究顯示，60 215例高血壓患者中15.5%的高血壓患者合并糖尿病［17］，與本研究結果較為接近。另外，在中國成渝地區開展的2135例60～79歲老年高血壓人群調查顯示，城市社區老年高血壓人群的糖尿病患病率為39.6％［18］。另一項研究報道高血壓人群糖尿病檢出率為23.23%（79/340）［19］；以上研究相較于本研究具有更高的患病率，可能的原因是研究納入標準的高血壓人群年齡不一致引起。值得注意的是，本研究未采用2 h口服葡萄糖耐量試驗或測量糖化血紅蛋白水平診斷糖尿病，因此，可能低估了糖尿病的患病率。

IR是貫穿糖尿病發生發展的中心環節，而不同IR指數在既往研究中均表現出與糖尿病發生有關。國外一項對2045例既往無糖尿病、心肌梗死及腦卒中人群研究結果表明，TyG可以很好地區分糖尿病患者，AUC為0.762（95％CI=0.740～0.784）［20］。另一項對617名無糖尿病受試者進行9.2年的隨訪研究表明，TyG指數與糖尿病發病風險顯著相關，可能是糖尿病發病的重要生物標志物，TyG指數受試者工作特征曲線下面積為0.64 （95% CI=0.60～0.69） ［21］。國內納入201 298例非糖尿病患者的一項回顧性隊列研究顯示，TyG指數升高與中國成年人發生糖尿病的風險增加獨立相關（HR=3.34，95%CI=3.11～3.60），表明它可能是高危人群糖尿病的可靠預測指標［22］。而關于TG/HDL-C與糖尿病患病風險的研究國內外均有較多報道，國外一項研究表明，TG/HDL-C可用于識別IR，并可以預測女性發生2型糖尿病，其中西班牙裔和非洲裔美國人的AUC分別為0.703和0.795［23］。韓國基因組和流行病學研究納入8655例基線無糖尿病參與者的結果提示，基線時高TG/HDL-C比值可能是將來發生2型糖尿病的有用替代指標［24］。一項新加坡華人的前瞻性隊列研究表明，TG/HDL-C比率是發生2型糖尿病的獨立危險因素（OR=1.72，95%CI=1.37～2.17），并在女性和體重偏瘦參與者中的風險更大［25］。國內一項納入116 855例基線無糖尿病的參與者的回顧性研究表明，在中國男性人群中，TG/HDL-C是糖尿病患者的獨立預測因子（HR=0.85，95%CI=0.53～1.38）［26］。另一項納入114 787例成年人的回顧性隊列研究表明，TG/HDL-C與糖尿病風險呈正相關（HR=1.159，95%CI=1.104～1.215）［27］。METS-IR由Bello-Chavolla等［9］于2018年開發并在具有高胰島素-正常血糖鉗夾數據的樣本中進行了驗證，研究結果顯示，與健康對照組相比，發生2型糖尿病事件的受試者的基線METS-IR更高（50.2±10.2比44.7±9.2，P<0.001）。國內一項納入12 107例參與者的研究表明，METS-IR與中國農村人口發生2型糖尿病的風險呈正相關，METS-IR可能是識別2型糖尿病的重要指標（HR=1.80，95%CI=1.60～2.02）［28］。

目前比較3種不同IR指數（TyG、TG/HDL-C、METS-IR）對糖尿病風險預測效果的研究較少。與本研究類似的有Wang等［29］報道了一項在農村納入11 113例基線空腹血糖正常人群的研究，目的是比較TyG、內臟肥胖和脂質積累產物與傳統測量指標（空腹血糖和腰圍）預測2型糖尿病的能力，中位隨訪6年后的結果表明，在預測2型糖尿病風險方面，TyG、內臟肥胖和脂質積累產物均優于TG/HDL-C比值，其中TyG和TG/HDL-C的AUC（95%CI）在男性分別為0.625 （0.610～0.639）和0.613 （0.598～0.628），在女性分別為0.669 （0.657～0.680） 和0.644 （0.632～0.655） 。另一項是Wen等［30］納入4543例無糖尿病參與者、隨訪3.25年的前瞻性隊列研究，探討了TyG指數與糖尿病前期發病率的預測能力，并評估相對于其他指標（TG/HDL-C、METS-IR等）是否具有優越性，結果表明和其他指標相比，TyG指數對糖尿病前期具有更好的預測能力，且指出TyG可能是識別糖尿病前期高危人群的潛在預測指標，AUC為0.60（95％CI=0.58～0.62）。

IR是糖尿病的主要發病機制。IR是一種病理狀態，在這種狀態下，胰島素依賴的細胞 （如骨骼肌和脂肪細胞） 不能對正常循環水平的胰島素做出適當的反應，實質為胰島素介導的細胞糖代謝能力的減低由于胰島素在葡萄糖進入細胞中起著關鍵作用，任何胰島素信號轉導的紊亂都與細胞無法吸收葡萄糖而導致高血糖有關。而胰島素與胰島素受體的結合導致受體自身磷酸化和銜接分子 （如胰島素受體底物或 Shc） 的募集，后者又被磷酸化并作為結合位點，使不同信號級聯的活化激活，包括促分裂原活化蛋白激酶和磷酸肌醇3-激酶途徑。這些途徑不僅調節葡萄糖代謝，而且同時調節脂質和蛋白質代謝［31］。作為IR替代標志物的TG/HDL-C和TyG均來源于甘油三酯，高水平的TyG意味著患者的TG或空腹血糖水平高。然而，在IR患者中，脂肪和肌肉組織中的葡萄糖攝取減少，肝臟中的脂肪堆積增加，結果是TG和空腹血糖的增加導致TyG的增加［32］。從這方面看，可能可以解釋含有甘油三酯的IR指數具有能夠預測糖尿病的能力。

本研究基于較大規模篩查的高血壓人群，是罹患心腦血管疾病的高危人群，具有一定的代表性，但同時也存在一定局限性。首先，本研究目前尚無血清胰島素水平的數據，無法全面比較其他IR指數，例如穩態模型的IR指數的預測價值；其次，本研究雖然已校正了現有的所有混雜因素，但由于研究的限制，未收集其他較為重要的生物標志物數據，如糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖等指標；再者，作為橫斷面調查，無法明確因果關系。因此，各IR指數與糖尿病的關系還需大樣本的前瞻性隊列研究進一步探索驗證。

綜上，本研究提示TyG可能可以作為糖尿病預測的簡便指標之一，更應嚴格加強對血糖和血脂的控制以及積極改善IR等早期綜合干預治療。TyG可預測糖尿病患病風險，較TG/HDL-C、METS-IR準確性更高，可早期識別糖尿病高危人群，可能有效預防糖尿病的發生。

（志謝：婺源縣當地所有衛生院以及參與本項目現場調查的所有人員的支持與幫助）

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-05-19）

基金項目：江西省創新驅動“5511”工程（20165BCD41005）和南昌大學第二附屬醫院基金（2016YNQN12034、2019YNLZ12010、2021efyA01、2021YNFY2024）