血清二肽基肽酶4水平與冠狀動脈支架內再狹窄的相關性分析

孫靜，石麗媛，康美麗

作者單位：河北中石油中心醫院心內一科，河北 廊坊065000

經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention， PCI）術是治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary atherosclerotic heart disease， CAD）的重要方法，可明顯降低CAD病人死亡率及心血管事件發生率，但部分CAD病人接受PCI術治療后可發生冠狀動脈支架內再狹窄（in-stent restenosis， ISR），影響CAD病人預后［1-2］。研究發現，PCI術后植入支架的血管發生管腔增生，最后形成ISR，且炎性反應、脂質沉積、氧化應激在這一病理過程中起重要作用［3-4］。二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP4）在CAD中呈高水平，與冠狀動脈病變程度相關，DPP4有望成為評估CAD病人病情、預后的潛在指標［5］；王成鋼等［6］研究發現，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）在發生ISR的CAD病人中水平較高，其可輔助預測CAD病人PCI術后是否發生ISR。但DPP4是否可預測CAD病人PCI術后ISR尚不可知。因此，本研究通過測定DPP4在行PCI術的CAD病人中的水平，旨在分析DPP4是否可作為預測CAD病人PCI術后ISR的輔助標志物。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年1月于河北中石油中心醫院行PCI術的CAD病人220例為研究對象，對所有CAD病人術后隨訪2～12個月，并依據隨訪期間內冠狀動脈造影（coronary angiography， CAG）的復查結果分為無ISR組（n=188）和ISR組（n=32）。ISR組：男18例，女14例；年齡范圍為50～72歲，年齡（62.91±7.65）歲。無ISR組：男112例，女76例；年齡范圍為50～72歲，年齡（61.53±7.27）歲。另外，收集兩組CAD病人病變部位、吸煙、治療用藥情況、高血壓、血管病變數目、糖尿病、植入支架類型/數量/直徑/長度、CAD分類等情況。受試者對該研究知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

納入標準：（1）病人均符合《冠心病防治指南》［7］中CAD診斷標準；（2）病人經CAG檢查顯示冠狀動脈狹窄程度＞75%；（3）病人均進行PCI術；（4）病人依從性好，可完成治療及隨訪；（5）病人PCI術后2～12個月內行CAG檢查，支架內或距支架邊緣≤5 mm的管腔＞50%即判定為ISR［8］。

排除標準：（1）合并心肌炎、感染性疾病、心力衰竭、風濕性心臟病者；（2）合并重度貧血、腫瘤者；（3）合并腎功能不全、血液/免疫系統疾病者；（4）有冠狀動脈旁路移植術史者；（5）合并肝膽疾病者。

對所有ISR病人術后隨訪2～12個月。

1.2 方法

1.2.1 樣本收集 收集所有行PCI術CAD病人出院前1 d的清晨空腹外周血4～5 mL，靜置28～30 min，4 600 r/min離心7 min（離心半徑8 cm），分離血清，密封于-70 ℃冰箱。

1.2.2 酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測血清DPP4、CRP水平 使用人DPP4 ELISA試劑盒（美國Cygnus公司，kl-E058HU）、CRP ELISA試劑盒（上海廣銳生物科技有限公司，R-397）配制一系列濃度的DPP4、CRP的標準品溶液，解凍血清，酶標儀（Molecular Devices公司，SpectraMax M3）檢測DPP4、CRP標準品溶液、待測血清吸光度（檢測波長λ=450 nm），繪制DPP4、CRP回歸曲線，依據DPP4、CRP的回歸方程，計算血清DPP4、CRP水平。

1.3 統計學方法 SPSS 25.0軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以描述，行t檢驗；利用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估血清DPP4、CRP對CAD病人PCI術后發生ISR的預測價值；計數資料以“例”表示，行χ2檢驗；logistic回歸分析CAD病人PCI術后發生ISR的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ISR組、無ISR組一般資料比較 與無ISR組相比，ISR組CAD病人支架直徑減小（P＜0.05），支架長度延長（P＜0.05），年齡、男/女比、病變部位、吸煙占比、治療用藥情況、高血壓占比、血管病變數目、糖尿病占比、植入支架類型、植入＞2個支架、CAD分類占比比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 經皮冠狀動脈介入術的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病220例一般資料比較

2.2 ISR組、無ISR組血清DPP4、CRP水平比較與無ISR組相比，ISR組CAD病人血清DPP4、CRP水平升高（P＜0.05）。見表2。

表2 經皮冠狀動脈介入術的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病220例血清DPP4、CRP水平比較/

表2 經皮冠狀動脈介入術的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病220例血清DPP4、CRP水平比較/

注：DPP4為二肽基肽酶4，CRP為C反應蛋白，ISR為冠狀動脈支架內再狹窄。

CRP/（mg/L）12.78±4.26 18.54±6.18 6.57＜0.001組別無ISR組ISR組t值P值例數188 32 DPP4/（ng/L）8.05±2.68 13.45±4.48 9.40＜0.001

2.3 logistic回歸分析CAD病人PCI術后發生ISR的影響因素 以CAD病人PCI術后是否發生ISR為因變量（不發生=0，發生=1），以支架直徑、DPP4、支架長度、CRP為自變量，行logistic回歸分析，結果顯示，支架直徑是CAD病人PCI術后發生ISR的保護因素（P＜0.05），支架長度、DPP4、CRP是CAD病人PCI術后發生ISR的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 影響CAD病人PCI術后發生ISR的logistic回歸分析

2.4 血清DPP4、CRP對CAD病人PCI術后發生ISR的預測價值 ROC曲線分析顯示，血清DPP4預測CAD病人PCI術后發生ISR的曲線下面積（area under curve， AUC）為0.87，95%CI：（0.80，0.95），截斷值為11.89 ng/L，約登指數為0.707，其靈敏度、特異度分別為81.3%、89.4%；血清CRP預測CAD病人PCI術后發生ISR的AUC為0.70，95%CI：（0.60，0.80），截斷值為15.37 mg/L，約登指數為0.29，其靈敏度、特異度分別為75.0%、54.7%；且血清DPP4預測價值高于血清CRP（Z=2.79，P=0.005）。

3 討論

近年來，CAD發生率逐漸上升，極其威脅人類健康［9-10］。PCI術創傷小，已被廣泛用于CAD病人的治療，但行PCI術的CAD病人可發生ISR，引發心血管事件，影響治療效果［11-12］。CAG復查是判斷PCI術后是否發生ISR的金標準，但其檢查費用較高，操作復雜，在臨床篩查方面受到很大限制，因此，臨床急需一種價格低廉、創傷小的方法對CAD病人進行初篩，然后對潛在發生ISR的病人進一步行CAG檢查［6］。

DPP4可參與信號傳導，調控脂質代謝，介導氧化應激，調節免疫反應，影響炎癥反應，與肥胖、動脈粥樣硬化（atherosclerosis， AS）、CAD病理變化密切相關［13-14］。研究［15］發現，DPP4在糖尿病中水平升高，與頸動脈內中膜厚度呈正相關，DPP4可評估糖尿病病人AS程度；此外，陸琦等［16］研究發現，隨冠狀動脈病變程度加重，CAD病人血清DPP4水平逐漸升高，DPP4具有評估CAD嚴重程度的潛在價值。本文中ISR組CAD病人血清DPP4水平高于無ISR組，提示DPP4可能與CAD病人PCI術后發生ISR的過程相關，推測DPP4可能通過影響氧化應激水平，促進炎癥反應，加快AS進程，促進血管管腔增生，進而在CAD病人PCI術后發生ISR的過程中起促進作用。此外，本研究發現，血清DPP4預測CAD病人PCI術后發生ISR的AUC為0.87，當血清DPP4水平＞11.89 ng/L時，CAD病人PCI術后發生ISR的風險較大，提示血清DPP4可能對CAD病人PCI術后是否發生ISR有較高的預測價值，對臨床防治ISR有一定指導意義。

CRP是最具代表性的一種炎性因子，其可活化單核巨噬細胞，促進ISR發生［17-18］。研究發現，冠狀AS越嚴重，CAD病人血清CRP水平越高，CRP有望成為評估CAD病人冠狀AS程度的輔助指標［19］；另外，王成鋼等［6］利用隨訪時血清CRP水平預測CAD病人PCI術后發生ISR的AUC為0.86，表明隨訪時的血清CRP水平具有預測CAD病人PCI術后發生ISR的潛在價值。因為納入的隨訪病人血樣未能完全收集，故本文利用CAD病人出院前1 d的血清CRP水平預測CAD病人PCI術后發生ISR的價值，結果顯示，CRP預測CAD病人PCI術后發生ISR的AUC為0.70，低于DPP4預測CAD病人PCI術后發生ISR的價值，表明CAD病人出院前1 d的血清CRP水平預測價值有限，CRP不宜單獨作為預測CAD病人PCI術后發生ISR的標志物。

此外，梁婧等［20］研究發現，支架直徑、支架長度均是影響CAD病人PCI術后發生ISR的影響因素。本研究顯示，支架直徑、DPP4、支架長度、CRP均與CAD病人PCI術后發生ISR密切相關，且支架直徑、DPP4、支架長度、CRP是CAD病人PCI術后發生ISR的影響因素，與梁婧等［20］部分研究結果相符，提示血清DPP4、CRP水平升高，支架長度越長，支架直徑越小，CAD病人PCI術后發生ISR的概率較高，檢測血清DPP4、CRP水平等有助于臨床預防CAD病人PCI術后發生ISR，分析可能原因，植入體內的支架越長，其對血管內皮損傷越嚴重，血小板被激活，易形成血栓，堵塞血管，且支架直徑較小時，脂質沉積于支架，造成血管堵塞，易引起ISR；而高水平DPP4、CRP通過促進炎癥反應，促使血管內膜增厚，加速ISR過程。

綜上，行PCI術后發生ISR的CAD病人血清DPP4水平較高，檢測血清DPP4水平有助于臨床判定CAD病人PCI術后是否發生ISR。但由于研究時間、樣本收集限制，本研究以CAD病人出院前1d的血清DPP4水平探究其對PCI術后發生ISR的預測價值，后期將收集CAD病人隨訪時的血樣，并對血清DPP4與CAD病人PCI術后發生ISR的關系進行前瞻性研究。