甲狀腺微小乳頭狀癌746例頸淋巴結轉移的危險因素分析

路劍飛，曹易凡，姜芳倩，李煊赫，孫思雨，孟盛雯，姚廷敬

作者單位：蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤外科，安徽 蚌埠233000

近年來，隨著診療技術的不斷進步及人民對健康體檢的日益重視，甲狀腺癌的檢出率逐年攀升，業已成為頭頸部腫瘤中最受關注的疾病之一。甲狀腺癌一般來說有4種較為常見的病理分型，不同分型的治療及預后也不盡相同。臨床上最為常見的類型當屬乳頭狀癌（thyroid papillary carcinoma，PTC）。我們將腫瘤最大徑不超過1 cm的PTC界定為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），其發病率為PTC總發病率的50%左右［1］。甲狀腺微小癌雖屬惡性腫瘤，但因其惡性度不高、生存期較長、預后相對較好，素有“懶癌”之稱。盡管如此，但其頸淋巴結轉移問題仍不可忽視。局部復發與遠處轉移的風險在頸淋巴結轉移的病人中大大增加，此類病人往往需要通過二次手術進行治療。這不僅增加了病人負擔，也加大了手術難度，極大地影響了病人的預后［2］。因此，如何最大程度地保證手術的徹底性與根治性、改善病人術后生活質量是臨床醫生需要考慮的問題。本次研究共納入746例甲狀腺微小癌病人作為研究對象進行分析，探討甲狀腺微小癌發生頸部區域轉移性淋巴結的相關危險因素，從而在臨床上為此類病人進行淋巴結清掃時提供參考，以期制定更為精準的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年9月至2021年9月首診于蚌埠醫學院第一附屬醫院腫瘤外科的甲狀腺微小癌病人作為研究對象。病人納入標準：（1）無甲狀腺手術史；（2）病理學類型證實為甲狀腺微小癌；（3）具有明確的甲狀腺手術指征；（4）病歷資料完整。排除標準：（1）非初次甲狀腺手術；（2）合并全身其他部位惡性腫瘤；（3）甲狀腺癌出現遠處轉移；（4）病理學類型為非甲狀腺微小癌；（5）臨床及病理資料缺失。經過篩選后共有746例病人納入本次研究。所有病人或其近親屬均知情同意。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 觀察指標 觀察指標包括：性別、年齡、腫瘤長徑、腫瘤側別、病灶數目、包膜侵犯情況、合并橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）等。

1.3 手術方式 所有病人均由同一治療團隊進行手術。行甲狀腺病側腺葉及峽部切除術429例（57.5%），行甲狀腺病側腺葉及峽部及對側次全/近全切除術48例（6.4%），行甲狀腺全部切除術269例（36.1%）。對所有病人中央區淋巴結均進行清掃，同時對術前頸部超聲或CT提示有可疑淋巴結轉移的病人進行側頸區淋巴結清掃術，共清掃130例（17.4%）。中央區淋巴結的清掃范圍主要包括以喉前、氣管前和氣管旁等淋巴結為主的Ⅵ區淋巴結，在解剖范圍上以舌骨為上界、雙側頸總動脈為外界、胸骨柄上緣為下界。側頸區淋巴結清掃范圍則根據美國頭頸外科學會定義的Level分區法分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0軟件對數據進行處理，分類資料通過例（%）來描述，使用χ2檢驗分析中央區及側頸區淋巴結轉移的危險因素，多因素分析使用二元logistic回歸enter法分析。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料分析 在所有746例病人中，男性134例（18.0%），女性612例（82.0%）；年齡范圍為19～76歲，年齡（45.7±11.3）歲，其中年齡＜55歲331例（44.4%），≥55歲415例（55.6%）；腫瘤長徑范圍為1.0～10.0 mm，腫瘤長徑（5.09±2.15）mm，其中腫瘤長徑≤5 mm者占432例（57.9%），＞5 mm者占314例（42.1%）；以2個病灶為界分為單灶和多灶，其中單病灶者457例（61.3%），多病灶者189例（25.3%）；腫瘤位于單側腺葉（或峽部）者611例（81.9%），腫瘤位于雙側腺葉（包括峽部）者135例（18.1%）；腫瘤侵犯甲狀腺包膜或腺葉者81例（10.9%），其中38例病人出現胸骨甲狀肌、胸骨舌骨肌、二腹肌等頸前肌群的侵犯（5.1%）、24例病人喉返神經受到不同程度的侵犯（3.2%）、14例病人出現氣管或氣管的侵犯（1.9%）；227例（30.4%）術后病理提示伴有HT；72例（9.7%）伴有結節性甲狀腺腫。在所有病人中，伴有中央區淋巴結轉移者243例（32.6%），伴有側頸區淋巴結轉移者86例（11.5%），同時發生中央區和側頸區淋巴結轉移者75例（10.1%），僅發生側頸區淋巴結轉移而無中央區轉移者11例（1.5%）。

2.2 PTMC病人發生中央區淋巴結轉移的危險因素分析 746例PTMC病人全部行中央區淋巴結預防性或治療性清掃，單因素分析發現，年齡＜55歲、男性、腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、雙側癌、侵犯包膜、合并HT與中央區淋巴結轉移密切相關（均P＜0.05）。多因素分析發現，腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、雙側癌（均P＜0.05）是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。見表1，2。

表1 伴中央區淋巴結轉移的甲狀腺微小癌相關單因素分析/例（%）

表2 伴中央區淋巴結轉移的甲狀腺微小癌相關多因素分析

2.3 甲狀腺微小癌病人發生側頸區淋巴結轉移的危險因素分析 746例甲狀腺微小癌病人中，共有130例因術前頸部超聲或CT報告可疑淋巴結轉移而行頸側區淋巴結的清掃，后經病理證實有86例發生Ⅱ～Ⅴ區的淋巴結轉移。單因素分析發現，側頸區淋巴結轉移與男性、腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、侵犯包膜密切相關（均P＜0.05）；多因素分析發現腫瘤長徑＞5 mm、侵犯包膜和多病灶（P＜0.05）是側頸部淋巴結轉移的獨立危險因素。見表3，4。

表3 伴側頸區淋巴結轉移的甲狀腺微小癌相關單因素分析/例（%）

表4 伴側頸區淋巴結轉移的甲狀腺微小癌相關多因素分析

3 討論

在甲狀腺乳頭狀癌的進展過程中，出現頸部淋巴結轉移常常被認為是伴隨現象，同時也是此疾病的主要轉移途徑。臨床上認為甲狀腺乳頭狀癌的頸部淋巴結轉移通常遵循著相對固定的轉移模式，即“開始于腫瘤原發病灶、先轉移到中央區淋巴結、后轉移到側頸區淋巴結、最后出現遠處轉移”［3］。而首先轉移至側頸區淋巴結的“跳躍性轉移”則較為少見，本研究中發生跳躍性轉移者僅發生11例。甲狀腺微小癌的中央區與側頸區淋巴結轉移率有著較為明顯的差異，既往研究發現在此類病人中，中央區淋巴結轉移的發生率約為30.9%～33.7%，側頸區淋巴結轉移的發生率約為4.6%～5.6%［4-5］，在本研究中，中央區與側頸區淋巴結轉移率分別為32.6%與11.5%。

當前，國內外專家關于甲狀腺微小癌治療上的爭議主要集中在對頸部淋巴結的手術方式上。對于甲狀腺微小癌病人頸部淋巴結的處理，臨床上有兩個方面達成了共識，一是進行治療性的中央區淋巴結清掃（central neck dissection，CND），二是不進行側頸區淋巴結的預防性清掃。但是對于中央區淋巴結的預防性清掃，國內外學者意見尚存分歧。2015年美國甲狀腺協會（ATA）指南推薦對非侵襲性的T1～T2期臨床淋巴結陰性的病人只行甲狀腺切除而無須行中央區淋巴結清掃［6］。我國共識則推薦在保障喉返神經及甲狀旁腺安全的情況下對該類病人進行中央區淋巴結的預防性清掃［7］。還有學者提出對于側頸區淋巴結轉移的病人可考慮更積極的清掃策略［8］。因此，通過對甲狀腺微小癌發生頸部淋巴結轉移的可能性因素進行探索，有助于幫助我們為病人制定治療方案時優化決策。

Hall等［9］的研究表明，相較于男性，甲狀腺癌的檢出率和發病率更易發生在女性病人中。一方面這可能與雌激素在該疾病的進展過程中發揮著某種作用有關，另一方面也可能與女性在圍產期或其他時期要比男性進行更頻繁的甲狀腺篩查有關。但有研究表明，在淋巴結轉移率方面，男性病人則表現出了更高的比例［10］。本研究中女性病人占比遠高于男性，但結果卻顯示后者更易發生頸部淋巴結轉移。多數研究認為腫瘤長徑與甲狀腺微小癌頸淋巴結轉移有關，5 mm、7 mm是兩個較為熱門的分界節點［11-12］。Sheng等［13］的研究發現，長徑＞5 mm的甲狀腺微小癌出現中央區淋巴結轉移的概率明顯高于＜5 mm組。2016版我國專家共識指出，推薦對長徑超過5 mm的甲狀腺微小癌在術前行細針穿刺活檢，但對于長徑小于5 mm的腺內型甲狀腺微小癌是否進行保守治療目前仍有爭議［7］。因此在本研究中，我們選擇較為有意義的5 mm作為甲狀腺微小癌腫瘤長徑的分界點，結果顯示＞5 mm的病人容易發生頸部淋巴結轉移。既往研究大多以45歲作為切點，發現病人年齡低于45歲淋巴結較易轉移至中央區［14］，我們根據第8版AJCC關于甲狀腺癌分期做出的最新調整，將55歲作為研究的切點值進行分組，結果顯示低于55歲的病人轉移性淋巴結容易出現在中央區，這也與Song等［15］的研究結果相一致。甲狀腺微小癌的病灶數也與淋巴結轉移息息相關，多病灶病人往往表現出更強的侵襲性。Liu等［16］通過分析1 974例甲狀腺微小癌病人的臨床資料，發現具有多個病灶的甲狀腺微小癌病人的轉移性淋巴結易發生在中央區，Zheng等［17］的研究表明甲狀腺微小癌中央區淋巴結轉移的獨立危險因素與多灶有關。本研究結果表明，多癌灶的病人不僅易發生中央區的淋巴結轉移，同時淋巴結也容易轉移至側頸區域。甲狀腺微小癌出現頸淋巴結轉移也離不開年齡這一要素。雙側癌與包膜侵犯的病人在以往的研究中也被證實具有較高的淋巴結轉移風險［18］，本研究結果亦印證此觀點。這可能與甲狀腺腺體自身富含淋巴管網有關，當腫瘤細胞不斷浸潤突破包膜后進入周圍淋巴管，最終引起淋巴結轉移。HT作為一種慢性免疫性甲狀腺疾病，在臨床上常常與甲狀腺乳頭狀癌并存，二者在疾病中的相互作用尚有待進一步研究驗證，但當甲狀腺乳頭狀癌合并HT時可能影響到病人的治療及預后［19］。對于HT是否與甲狀腺微小癌的頸淋巴結轉移有關，學術界意見不一。有學者指出，伴有HT的病人易發生淋巴結轉移［20］，但也有學者認為二者缺乏相關性［21］。本研究結果顯示，伴隨HT的病人發生中央區淋巴結轉移的風險較高。此外，胡曉萌等分析1 835例乳頭狀癌病人發現［22］，伴有中央區淋巴結陽性的甲狀腺微小癌病人較易發生側頸區的淋巴結轉移，但本研究尚未得此結論。

綜上所述，我們建議對于年齡＜55歲、男性、腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、雙側癌、侵犯包膜、合并HT的甲狀腺微小癌病人，可開展常規的中央區淋巴結清掃術，對于男性、腫瘤長徑＞5 mm、多病灶、侵犯包膜的這類病人，應緊密結合術前頸部淋巴結超聲或CT等影像學資料，有針對地進行側頸區淋巴結清掃術。在擬定手術方案時應積極、充分地評估上述危險因素。甲狀腺微小癌的合理診療離不開臨床科室、超聲科、病理科等多學科的共同協作，要把周密的術前準備、細膩的術中操作與完善的術后隨訪緊密聯系起來，從而真正做到甲狀腺微小癌的規范化系統治療。本研究僅為單中心的回顧性分析，仍有待進一步的多中心、前瞻性的研究證實，以為臨床決策提供更多的循證依據。