術前系統免疫炎癥指數水平對卵巢子宮內膜異位囊腫合并不孕病人術后自然妊娠結局的影響

劉俊容

作者單位：邯鄲市中醫院婦科，河北 邯鄲056001

子宮內膜異位癥（以下簡稱為“內異癥”）是臨床最常見的婦科疾病之一［1-2］。近20年來，盡管內異癥的發病率在中國乃至世界范圍內正逐年下降［3-4］，但內異癥相關的不孕癥仍然是我國醫療衛生領域的巨大挑戰［5］。卵巢子宮內膜異位囊腫（ovarian endometrioma，OMA）是內異癥最常見的一種類型［6］。目前，手術是OMA病人的主要治療手段，其中腹腔鏡卵巢囊腫剝除術因創傷小、恢復快等優點已成為OMA手術的標準術式。然而，由于手術可能導致卵巢儲備功能的不可逆性下降［9］，從而增加受孕的難度，腹腔鏡手術是否適用于所有OMA合并不孕病人的首選治療尚存在爭議［10］。針對術后期待自然妊娠概率較低的OMA病人，選擇輔助生殖技術作為首選治療或許可以使病人更大程度受益［11］。如何準確預測OMA病人的術后自然妊娠結局對于指導個體化治療策略而言具有重要意義。根據既往研究報道，系統性炎癥是導致內異癥相關不孕的重要因素之一［12］。系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）是反映全身炎癥情況的重要血液指標［13］，其與OMA病人術后妊娠結局之間的相關性尚未見報道。因此，本研究旨在探索術前SII水平在OMA合并不孕病人中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性病例對照研究方法。選取2015年1月至2020年12月在邯鄲市中醫院婦科接受腹腔鏡手術并且經病理確診為OMA的208例病人作為研究對象。

納入標準：（1）年齡范圍為18～40歲，性生活正常且未避孕1年以上。（2）病人本人及配偶有生育意愿，且配偶精液檢查正常［14］。（3）符合中華醫學會婦產科學分會子宮內膜異位癥協作組制定的《子宮內膜異位癥診治指南（第3版）》中OMA的診斷標準［8］。（4）術前子宮輸卵管造影檢查與術中輸卵管通液試驗顯示至少一側輸卵管通暢。（5）病人知情同意。

排除標準：（1）既往有盆腔手術史，雙側輸卵管梗阻者。（2）卵巢早衰、子宮畸形或子宮腺肌癥病史。（3）高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征等內分泌疾病史。（4）合并惡性腫瘤或血液系統疾病。（5）合并現癥感染。（6）3個月內服用過激素類藥物。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

208例OMA病人中，年齡（31.0±4.0）歲，年齡范圍24～40歲。原發型不孕140例，繼發型不孕68例。中位不孕年限2年，范圍1～12年。根據美國生殖醫學會（American society for reproductive medicine，ASRM）發布的修訂版內異癥評分（revised american fertility society，r-AFS）評估OMA的疾病嚴重程度［15］。由Adamson等［16］在2010年提出的內異癥生育指數（endometriosis fertility index，EFI）根據臨床指標及手術指標進行評估，包括年齡、不孕類型、不孕年限、最小功能評分以及r-AFS評分。EFI得分范圍0～10分，得分越高代表自然妊娠概率越高。

1.2 治療方式 所有病人均接受腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術。首先，進行腹腔內探查，評估異位病灶的數目與累及范圍。隨后，對患側卵巢進行周圍黏連松解，并小心剝離卵巢囊腫病灶，再將剩余卵巢組織縫合成形。最后，行雙側輸卵管通液試驗，評估輸卵管的通暢程度。如果合并腹膜或深部浸潤病灶，則采用局部電凝或切除手術。切取的標本常規病理送檢。

中重度內異癥病人術后均推薦接受促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRH-a）治療，以預防復發。這部分病人在完成3～6個月的GnRH-a治療后即開始嘗試自然受孕。所有病人嘗試自然受孕12～18個月，并通過門診復查或電話隨診接受至少1年的隨訪。在嘗試自然受孕期間，常規復查未發現有復發病例，無病例因接受輔助生殖退出研究。若自然受孕失敗，則推薦病人接受輔助生殖技術。在隨訪期間內，病人如果在不借助輔助生殖技術下經B超確診為妊娠即歸為妊娠組，否則歸為未妊娠組。

1.3 觀察指標 回顧性收集病人的年齡、身體質量指數、不孕年限、不孕類型、術前糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）12-5、抗苗勒氏管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）等指標。SII定義為（血小板計數×中性粒細胞絕對值）/淋巴細胞絕對值［13］。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0軟件及R軟件（4.1.2版本）進行數據分析。計數、計量資料分別以例（%）、或M（P25，P75）表示，組間差異采用χ2檢驗、獨立樣本t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗進行比較。計算Spearman相關系數評估指標間的相關性。采用Cox比例風險模型進行單、多因素分析以確定術后妊娠結局的獨立預測因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線與相應的曲線下面積（area under the curve，AUC）評價指標的預測能力。采用Hosmer-Lemeshow檢驗評估列線圖預測模型的一致性，P＞0.05代表一致性良好［17］。繪制決策曲線以比較兩個模型的臨床預測效能。P＜0.05代表差異有統計學意義。

2 結果

2.1 妊娠組與未妊娠組OMA病人的臨床資料比較 與未妊娠組病人相比，妊娠組病人的年齡顯著較小、不孕年限顯著較短，而術前AMH與SII顯著較高（P＜0.05）。兩組病人間的身體質量指數、病灶大小、r-AFS評分、術前CA12-5與術后GnRH-a治療情況均差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 術前SII與各臨床特征間的相關性分析Spearman相關性分析結果顯示，術前SII與各臨床特征間均無相關性（P＞0.05），見表2。根據ARSM內異癥分期，不同分期的SII水平差異無統計學意義（P＞0.05）。在Ⅲ期、Ⅳ期，妊娠組的術前SII均明顯高于非妊娠組（P＜0.01），見表3。

表3 不同ARSM內異癥分期病人妊娠組與未妊娠組的術前SII比較/M（P25，P75）

2.3 術后妊娠結局的影響因素分析 計算約登指數，獲得術前SII、術前AMH的最佳截點值分別為380（靈敏度65.1%，特異度72.5%）、2.0 μg/L（靈敏度72.6%，特異度48.0%）。年齡、不孕年限、術前AMH、術前SII均與術后妊娠結局顯著相關（P＜0.05），見表4。

表4 卵巢子宮內膜異位囊腫208例術后影響自然妊娠的單因素分析

多因素分析結果顯示，術前AMH＞2 μg/L與術前SII＞380是術后自然妊娠的獨立預測因素（P＜0.05），見表5。

表5 卵巢子宮內膜異位囊腫208例術后預測自然妊娠的多因素logistic回歸分析

2.4 術前SII的預測價值分析 術前SII結合AMH預測術后自然妊娠的AUC值為0.76，95%CI：（0.69，0.82）。Hosmer-Lemeshow分析結果表明，采用術前SII結合AMH預測術后自然妊娠具有良好的一致性（P=0.518）。EFI預測術后自然妊娠的AUC值為0.71，95%CI：（0.64，0.78），低于術前SII結合AMH。決策曲線分析結果顯示，大部分高風險閾值內（0.1～0.6）術前SII結合AMH預測術后妊娠結局的臨床效能優于EFI。

2.5 術前SII與術后AMH變化的相關性分析 與低SII病人（≤380）相比，高SII病人（＞380）的術后中位AMH較高（3.7 μg/L比3.2 μg/L），差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

內異癥是一類慢性、進行性的婦科疾病，嚴重影響育齡期女性的健康狀況和生活質量［18-19］。不孕是內異癥的常見并發癥，其中超過40%的內異癥病人合并不孕癥［20］。25年前，Marcoux等［21］在一項隨機對照研究中首先證實了腹腔鏡手術能夠顯著改善OMA合并不孕病人的妊娠結局。目前為止，應用腹腔鏡手術治療OMA相關的不孕癥已得到廣泛認可。輔助生殖技術是近年來興起的一項重要的治療手段，臨床上也常用于OMA合并不孕病人的治療。針對臨床癥狀輕微同時存在卵巢功能減退、輸卵管因素或男性因素的OMA病人，輔助生殖技術可能是一個更好的選擇［22］。因此，準確評估OMA合并不孕病人經腹腔鏡手術后的妊娠結局尤為重要。

既往研究顯示，年齡與不孕年限是內異癥合并不孕病人術后自然妊娠結局的重要影響因素［23-24］。女性在30歲以后卵巢體積逐年縮小，而卵泡池中的原始卵泡數量也隨之指數級下降，導致卵巢儲備功能降低、生育能力衰退［25］。另一方面，隨著不孕時間的延長，盆腔內的炎癥介質含量也逐漸增加，從而干擾正常的受精過程，并導致盆腔結構、輸卵管功能等方面的改變，進而降低生育能力［26-27］。本研究同樣發現：年齡越小、不孕年限越短的病人術后自然妊娠的概率越高。單因素分析結果表明，年齡與不孕年限是術后自然妊娠結局的影響因素；然而，在多因素分析中，這兩個指標并不是術后自然妊娠結局的獨立影響因素。這一結果說明，在預測妊娠結局方面術前SII、術前AMH的價值明顯高于年齡與不孕年限。

大量研究證據表明，內異癥所引發的過度炎癥狀態是導致不孕癥發生的始動因素之一［28-29］。據相關研究報道，一些血液炎癥指標可用于內異癥的輔助診斷［30-32］。另外，Jing等［33］的研究發現，低中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值比值（neutrophil-tolymphocyte ratio，NLR）是內異癥病人發生不孕的獨立危險因素。Lin等［34］的研究進一步表明，術前低NLR水平的病人接受腹腔鏡手術后的自然妊娠率顯著較低。同樣，通過對208例OMA合并不孕病人的臨床數據進行分析，本研究發現術前SII水平是術后自然妊娠概率的關鍵預測因素之一，高SII的病人術后自然妊娠概率明顯更高。這一結果說明術前高SII的病人其不孕狀態與內異癥相關的全身炎癥反應密切相關；手術通過切除病灶、減少盆腔內炎癥介質的釋放，從而改善機體的炎癥狀態、改善妊娠結局。另外，術前SII水平也可反映了局部的炎癥反應；高SII的病人局部的炎性黏連往往較重、輸卵管正常功能受損，通過手術可以改善盆腔環境，從而提高術后自然妊娠的概率。

AMH大多由卵巢竇前及小竇卵泡的顆粒細胞合成并釋放，是反映女性卵巢儲備功能的重要指標［35］。本研究同樣發現術前AMH能夠預測OMA合并不孕病人術后的妊娠結局，這一結果與Dong等［36］的研究相似。此外，許多研究表明，OMA術后AMH水平將發生顯著下降［37-38］。本研究通過收集OMA病人術后的AMH指標，發現術前高SII的病人術后AMH水平顯著較高，提示高SII的病人術后的卵巢儲備功能高于低SII病人。這可能也是術前高SII的病人術后自然妊娠率更高的原因之一。

綜上所述，術前SII與OMA合并不孕病人術后的自然妊娠結局密切相關，術前SII更高的病人術后自然妊娠的概率顯著更高。對于高SII水平的病人，不論AMH水平如何腹腔鏡手術應推薦為首選治療；對于低SII、高AMH水平的病人，腹腔鏡手術仍然應作為首要選擇；而對于低SII、低AMH水平的病人，考慮到直接手術術后自然妊娠的概率較低，直接接受輔助生殖技術治療或許是一個更好的選擇。未來還需要更多的研究來充分證實筆者的這些觀點。