長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測模型的構建及驗證

姚江，周娟，李忠建，成琪

作者單位：眉山市中醫醫院精神科，四川 眉山620000

精神分裂癥治療難度較大，病程遷延，易反復發作、加重或惡化［1］。約有1%的精神障礙病人終生患病，此類病人約占國內住院精神病病人的50%［2］。近年關于長期住院精神分裂癥病人骨折的報告逐漸增加，50歲以上的長期住院精神分裂癥病人中超過30%患有骨質疏松［3］，嚴重者可引起功能受限、殘疾甚至死亡。因此早期預測并采取有效的預防措施，對于降低此類病人骨質疏松風險具有重要的意義。精神分裂癥本身并不會引起骨質疏松，但長期住院精神分裂癥病人受性別、年齡、服藥情況等多方面因素的共同影響導致其骨質疏松的發生率明顯高于健康人群，目前關于此類病人骨質疏松影響因素的研究雖有報道［4-5］，但并未根據影響因素研究構建風險預測模型，對臨床實踐指導價值有限，因此本研究旨在通過長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測模型的構建及驗證，以期為此類病人骨質疏松風險預測提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2021年10月在眉山市中醫醫院長期住院的精神分裂癥病人436例進行回顧性分析。納入標準：①經《國際疾病分類》第10版［6］標準診斷為精神分裂癥；②年齡在40歲及以上；③連續住院1年及以上接受抗精神病類藥物維持治療；④擬分析的相關資料完整，病人近親屬知情同意。排除標準：①合并有其他精神疾病的病人；②酒精或藥物濫用者；③近6個月內使用胰島素、糖皮質激素等可影響鈣磷代謝藥物的病人；④長期臥床者；⑤合并有糖尿病、甲狀腺疾病等可影響骨密度疾病的病人。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法 可能影響長期住院精神病病人骨質疏松因素的收集，主要基于以下考慮：文獻報道中的因素［4-5］；臨床實踐中發現的疑似影響因素；事先假設但尚未證實的因素，包括：①基本資料：收集病人性別、年齡、身體質量指數、住院時間、服藥時間、抗精神病藥物種類、跌倒史、骨折史；②生化指標：收集血鈣、血磷及血清泌乳素檢測結果。參考值：血清鈣水平：2.00～2.75 mmol/L；血清磷水平0.8～1.6 mmol/L；血清泌乳素86～496 mIU/L。骨密度檢測：病人均采用美國GE公司的Lunar Prdigy型骨密度儀檢測腰椎（L1～L4）的骨密度，參照文獻用以下公式計算T值，T=（骨密度實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度［7］。病人分組及模型的建立：T在-2.5～1.0者為骨量正常組，T≤-2.5者為骨質疏松組。比較兩組病人基本資料及生化指標，以多因素logistic回歸分析長期住院精神分裂癥病人骨質疏松的影響因素，以此建立列線圖模型并進行驗證。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件分析數據，計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以表示，行t檢驗，多因素分析采用二元logistic回歸分析，采用R4.1.2軟件構建列線圖模型，以ROC曲線分析模型預測價值，并以計算機模擬充分采樣（bootstrap）法進行內部驗證，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 長期住院精神分裂癥病人骨質疏松的單因素分析 本研究納入的436例病人中共有137例（31.42%）骨質疏松病人。兩組病人性別、年齡、服藥時間、抗精神病藥物種類、跌倒史、骨折史、血鈣及血清泌乳素差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 長期住院精神分裂癥病人骨質疏松的單因素分析

2.2 長期住院精神分裂癥病人骨質疏松的多因素分析 將表1中P＜0.05者納入為協變量，以骨質疏松情況為因變量行多因素logistic回歸分析結果顯示：性別、年齡、服藥年限、聯合使用精神病藥物、血鈣、骨折史及血清泌乳素為長期住院精神分裂癥病人骨質疏松的獨立性影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 長期住院精神分裂癥病人骨質疏松的多因素分析

2.3 列線圖預測模型的建立 根據多因素分析結果以R語言建立長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測列線圖模型，該模型包括性別、年齡等7個預測因子，見圖1。

圖1 長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測列線圖模型

2.4 列線圖預測模型的驗證 以ROC分析法評估列線圖模型對長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測價值，結果顯示ROC為曲線下面積0.70，95%CI：（0.65，0.75），提示本研究建立的模型區分度較好，見圖2。再以Bootstrap法對列線圖進行內部驗證，以原始數據重復抽樣1 000次，結果顯示：平均絕對誤差為0.02，預測曲線與標準曲線基本擬合，提示模型預測準確度較高。

圖2 長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測列線圖的ROC分析

3 討論

精神分裂癥遷延難愈，部分病人需要長期住院，同時還會受到周邊人群的歧視，這都給病人造成了沉重的身心負擔［8-9］。隨著醫學觀念的轉變，病人生命質量及生存意義逐步得到重視，對于精神分裂癥病人不僅要關注其精神癥狀，對其軀體性疾病及其他健康問題也應同樣重視［10］。長期住院不僅影響病人社會功能，還可引起肥胖、痛覺敏感、脫發、骨質疏松等疾病［11］。本研究納入的436例病人中共有137例（31.42%）骨質疏松病人，與相關研究結果接近［12］。骨質疏松易病人骨折發生率較高，加上精神障礙病人情緒不穩、易激惹，骨折發生率更高［13］。若得不到及時治療可對病人運動功能造成影響，甚至引起殘疾，一旦出現殘疾或臥床不起，肺部感染、壓瘡、心功能下降并發癥將隨之而來［14］。因此對長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測具有重要的意義，本研究旨在通過構建長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測模型，以期為臨床上此類病人骨質疏松的篩查和及早干預提供參考。

考慮到腰椎骨質疏松比例較高，且此部位代謝旺盛出現骨量減少的比例低，因此本研究選擇腰椎骨密度檢測結果作為骨質疏松的判斷依據。劉建君［15］等發現利培酮對女性精神分裂癥病人腰椎骨密度的影響較股骨頸更大，作者可能與腰椎以骨松質為主，其代謝速度較以骨密質為主的股骨明顯更快有關，一旦出現骨質代謝障礙，腰椎將最先受累。本研究多因素分析結果顯示：性別、年齡、服藥年限、聯合使用精神病藥物、血鈣、有骨折史及血清泌乳素為長期住院精神分裂癥病人骨質疏松的獨立性影響因素。（1）性別方面：女性病人骨質疏松風險較高，這與國內健康人群的結果相一致［16］。雖然女性的骨質疏松風險較高，但對于精神分裂癥病人而言，長期服藥易導致下丘腦-垂體軸D2受體被抑制，引起泌乳素水平的上升，女性病人泌乳素水平的升高可致下丘腦分泌黃體生成激素釋放素受抑制，進而使體內促黃體激素、促卵泡數水平下降，導致雌激素水平的下降引起骨流失，長期如此易出現骨質疏松。（2）年齡對于骨質疏松的發生也有重要的影響，大部分國人的骨密度在30～39歲左右達峰，在40歲后就開始出現骨密度的下降，隨著年齡的增加骨流失將逐漸嚴重，骨質疏松的風險將逐漸增加，本研究結果與此相一致［17］。（3）抗精神病藥物使用情況及泌乳素水平方面：服藥年限及聯合使用精神病藥物對骨質疏松均有重要影響。葉飛等［18］對長期住院男性精神分裂病人及正常對照組男性血清泌乳素水平比較結果顯示：病人組和正常對照組的血清PRL濃度分別為（28.8±11.7）μg/L和（13.6±10.2）μg/L，兩組間差異有統計學意義（P＜0.01）。泌乳素的分泌主要受多巴胺的調節，奧氮平、阿立哌唑、氯氮平等多種抗精神病藥物均有較強的多巴胺受體拮抗作用，隨著藥物使用時間的延長及使用藥物種類的增加可導致泌乳素水平的升高而增加骨質疏松的風險。前文已述，泌乳素水平的升高可致女性雌激素水平下降而增加骨質疏松的風險，男性病人中也存在著類似的情況，研究證實泌乳素水平的升高可引起男性的性功能減退，并增加椎骨及前臂骨密度水平的下降［19］。另外，有研究者通過動物實驗證實高泌乳素水平可增加破骨細胞分化因子的表達，并抑制骨保護素的表達而達到減少骨形成，增加骨吸收而增加骨質疏松的風險［20］。（4）人體血鈣主要來源于消化吸收及骨骼中的鈣，當消化吸收的鈣量不足時，機體可通過釋放骨骼中的鈣而維持血鈣水平［21］。精神分裂癥病人因疾病的原因常有拒食、進食不規律等原因而導致鈣攝入量嚴重不足，容易引起血鈣水平下降，導致骨鈣釋放量增加而出現骨質疏松風險。因此建議對于長期住院的精神分裂癥病人應增加牛奶、豆制品、肉類等含鈣量較高食物的攝入以提高血鈣水平。

列線圖模型為近年逐漸在臨床應用的預測臨床事件概率的可視化模型，本研究在多因素分析的基礎上建立了長期住院精神分裂癥病人骨質疏松風險預測的列線圖模型，并經ROC曲線及Bootstrap法內部驗證顯示本研究建立的模型具有較高的準確度與區分度。列線圖模型與logistic模型相比，計算能方便且容易解釋，通過列線圖模型向病人家屬清晰地展示病人骨質疏松的風險，病人家屬可直觀的看到病人骨質疏松的危險因素及權重程度，有利于病人家屬理解病情，并理解臨床中各項預防干預措施的制訂依據，提高病人家屬的依從性。臨床醫護人員可以此模型對病人各項目進行評分，對于高風險病人可通過增加鈣攝入量、調整給藥方案、控制血清泌乳素水平等方式以降低病人骨質疏松的風險。

綜上所述，長期住院精神分裂癥病人骨質疏松主要受病人性別、年齡、服藥年限等7個因素的影響，基于上述因素構建的列線圖模型具有較高的區分度及預測準確度且操作簡便、易行，可用于醫務人員對長期住院精神分裂癥病人骨質疏松的早期預測。因本研究為單中心研究樣本量有限，所選擇的指標較少，取得的結果可能出現一定的偏倚，在后續的研究中將采取增加中心、增加樣本量及指標的方法以進一步豐富列線圖預測模型。