沙利度胺防治頭頸部腫瘤放射性口腔黏膜炎37例

黃思思，文恩，姜軍紅

作者單位：內(nèi)江市第一人民醫(yī)院腫瘤科，四川 內(nèi)江641099

頭頸部腫瘤占全身腫瘤的5%～10%，在世界范圍內(nèi)屬于第六大惡性腫瘤。放療是頭頸部腫瘤的主要治療手段之一，但在治療的同時，不可避免地損傷周圍正常組織。放射性口腔黏膜炎（radiationinduced oral mucositis，RIOM）又稱放射性口炎，是頭頸部腫瘤放療后常見的早期不良反應和劑量限制毒性。在臨床上常表現(xiàn)為口腔充血、水腫、紅斑、糜爛、潰瘍等，病人有不同程度的疼痛、吞咽困難，嚴重者進食、飲水均受影響。部分病人因不堪承受痛苦而被迫中斷放療。有報道指出，頭頸腫瘤接受放射治療時RIOM的發(fā)生率常高達97%以上，3～4級的RIOM達85%［1-2］。口腔黏膜炎的發(fā)生對病人的生活質(zhì)量及治療造成嚴重影響。因此，需要采取有效的措施降低RIOM的發(fā)生率及其嚴重程度，減輕病人的痛苦。

沙利度胺（thalidomide）屬谷氨酸衍生物，具有中樞抑制作用，20世紀50年代問世于歐洲，曾作為抗妊娠反應藥物在歐洲和日本廣泛使用，后因沙利度胺對胎兒有制畸作用而被停止運用，一次偶然發(fā)現(xiàn)沙利度胺治療麻風結(jié)節(jié)性紅斑的療效良好［3］，因此1998年美國FDA再次批準其上市。

近年來，隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有中樞鎮(zhèn)靜、抗炎、抑制血管生成、干擾細胞黏附以及免疫調(diào)節(jié)作用［4］。另有文獻報道沙利度胺具有治療多發(fā)性骨髓瘤等腫瘤的作用。現(xiàn)已有多項研究表明沙利度胺在口腔黏膜疾病治療中取得了較好的療效［5-11］，但鮮有研究沙利度胺是否對放射性口腔黏膜炎有治療作用，我們擬通過開展此次臨床研究來觀察沙利度胺對頭頸部腫瘤病人RIOM的療效及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月至2021年8月收治于內(nèi)江市第一人民醫(yī)院的頭頸部惡性腫瘤病人75例，病理診斷明確，治療前病人或其近親屬均簽署知情同意書。 采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組。觀察組37例，其中男30例，女7例， 年齡范圍為36～74歲；原發(fā)病：鼻咽癌24例，上頜竇癌1例，頭頸部淋巴瘤4例，鼻腔癌1例，扁桃體癌1例，喉癌1例，口腔癌3例，腮腺癌2例。對照組38例，其中，男31例，女7例， 年齡范圍為28～81歲；原發(fā)病：鼻咽癌23例，舌癌1例，扁桃體癌1例，鼻腔癌1例，咽喉癌4例，腮腺癌2例，頸部鱗癌5例，頭頸部淋巴瘤1例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。入選標準：①年齡＞18歲；②病理性證實為頭頸部腫瘤，放療后出現(xiàn)RIOM；③美國東部腫瘤合作組（eastern cancer cooperation group， ECCG）評分≤3分；④自愿簽署研究同意書。排除標準：①嚴重的心腦血管疾病；②嚴重肝腎功能障礙；③精神疾病、嚴重認知障礙；④惡病質(zhì)等。本研究取得內(nèi)江市第一人民醫(yī)院倫理學審批（批號Z202079）。

1.2 治療方法 對照組在放療前2 d開始，給予0.9%氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號H20056626）50 mL+鹽酸利多卡因注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司，批號H13022313）0.1 g+慶大霉素（河南潤弘制藥股份有限公司，批號H41020318）8萬單位+地塞米松（河南潤弘制藥股份有限公司，批號H41020330）10 mg漱口，每天3次，直至放療結(jié)束1周（7～8周）；觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司，批號H32026128）100～150 mg（70 mg·m-2·d-1），每晚1次，餐后口服，直至放療結(jié)束1周（7～8周）。

放射治療方法：兩組均采用調(diào)強放療（IMRT）技術(shù)，病人取仰臥位，采用頭頸肩熱塑面罩固定，行CT增強模擬定位掃描。

靶區(qū)勾畫參考RTOG報告、Radiotherapy and Oncology［12-14］雜志發(fā)表的CTV勾畫指南及劑量設計指引執(zhí)行。腫瘤CTV高危區(qū)給予治療劑量，CTV中危區(qū)給予預防劑量。淋巴結(jié)CTV高危區(qū)給予治療劑量，CTV中危區(qū)給予預防劑量。從GTV到CTV的勾畫大體遵循“5 mm+5 mm外擴”原則。即GTV+5 mm外擴=CTV1，CTV1+5 mm外擴=CTV2。計劃靶區(qū)（PTV）在CTV1、CTV2基礎(chǔ)上三維方向各外擴3～5 mm。口腔（ORA）勾畫包括硬腭、頰黏膜、舌、上下牙齦等。

化療：對于Ⅲ、Ⅳ期頭頸部腫瘤病人予以同步化療，放療開始當日化療，采用單藥順鉑（齊魯制藥，批號H37021358）40 mg/m2，每周1次。

1.3 觀察指標 比較兩組病人口腔黏膜損傷的發(fā)生時間、分級情況、腫瘤病人生存質(zhì)量（KPS）評分、不良反應及分級。

1.4 評價標準

1.4.1 放射性口腔黏膜炎 采用RTOG （全美放射腫瘤治療協(xié)作組）黏膜放射性損傷分級標準。0級：無變化；1級：充血/可有輕度疼痛，無須止痛藥；2級：片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥。3級：融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥。4級：潰瘍，出血壞死。

1.4.2 不良反應 采用美國國家癌癥研究所常見不良事件評價標準5.0（CTCAE 5.0）。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS 23統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗、Fisher確切概率法。計量資料用表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組在性別、年齡、是否化療、放療前KPS評分、病種方面差異無統(tǒng)計學意義。觀察組RIOM發(fā)生天數(shù)多于對照組（P＜0.001），在放療后生活質(zhì)量方面，觀察組優(yōu)于對照組（P=0.015）。見表1。

表1 頭頸部惡性腫瘤75例一般臨床資料比較

2.2 兩組口腔放療劑量比較 兩組頭頸部腫瘤的口腔平均劑量、V20、V30、V40、V50劑量學參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義，排除了劑量差異對RIOM發(fā)生的影響。見表2。

表2 頭頸部惡性腫瘤75例口腔照射劑量比較/（C/kg，）

表2 頭頸部惡性腫瘤75例口腔照射劑量比較/（C/kg，）

組別對照組觀察組t值P值例數(shù)38 37平均劑量40.76±4.38 40.19±4.92 1.16 0.295 V20 89.00±5.90 87.70±6.36 0.92 0.361 V30 77.05±9.20 74.78±10.21-1.00 0.320 V40 40.74±6.79 39.24±7.26-0.29 0.360 V50 20.79±7.23 19.03±7.84-1.01 0.315

2.3 兩組各級RIOM發(fā)生率比較 兩組全部發(fā)生RIOM，觀察組2級RIOM發(fā)生率高于對照組（P=0.043），3級RIOM低于對照組（P=0.048）。見表3。

表3 頭頸部惡性腫瘤75例各級放射性口腔黏膜炎發(fā)生率比較/例

2.4 兩組治療不良反應比較 兩組在血液學毒性、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應、肝腎功能損害方面差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

3 討論

頭頸部腫瘤是常見的惡性腫瘤之一，在我國男性中的發(fā)病率排第6位，病死率排第7位［15］，年發(fā)病率為15.22/10萬，占全身惡性腫瘤的4.45%［16］。放療為頭頸部腫瘤主要治療方式，放射性口腔黏膜炎對于大多數(shù)放療病人不可避免。病人在放療過程中，輻射導致病人唾液腺受損，唾液分泌減少，從而出現(xiàn)不同程度的放射性口腔黏膜損傷，口腔及咽部充血、水腫、糜爛、潰瘍，因為疼痛，降低病人生活質(zhì)量以及治療依從性，部分病人可能因較重的RIOM中斷放療。RIOM如果處置不當，還可繼發(fā)細菌和病毒感染，使病情復雜化，因此，防治RIOM的發(fā)生非常重要。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組2級、3級、≥3級RIOM發(fā)生率低于對照組。同時，我們對兩組的個體特征、治療因素等方面進行統(tǒng)計分析，未發(fā)現(xiàn)明顯差異，排除這些因素對兩組RIOM發(fā)生率的影響。表明沙利度胺對防治RIOM具有一定作用。關(guān)于沙利度胺的抗炎機制，有研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺可抑制TNF-α合成［17-18］，促進TNF-mRNA的降解［19］。同時，沙利度胺也可在TNF-α/核因子-κβ（nuclear factor-β， NF-β）信號通路的下游， 通過抑制I-κβ激酶（I-κβ kinase）的活性， 阻止NF-β的激活，避免過度炎癥反應［19］。Lima等［21］通過用沙利度胺處理用5-氟尿嘧啶（5-FU）誘導的金倉鼠口腔黏膜炎發(fā)現(xiàn)，沙利度胺對5-FU誘導的大鼠口腔黏膜炎具有保護作用。Frings等［22］動物研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺在分割照射組中具有黏膜保護的作用。在臨床研究方面，梁雷鋒等［23］在鼻咽癌的放療過程中發(fā)現(xiàn)口服沙利度胺片的觀察組RIOM的總體發(fā)生率相對較低，3級RIOM發(fā)生率低于對照組，沙利度胺可降低RIOM的發(fā)生率及嚴重程度，同時使用沙利度胺能夠降低口腔黏膜炎的程度及發(fā)生率。Liang等［24］發(fā)表在Cancer上的關(guān)于沙利度胺防治鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的多中心隨機對照臨床試驗表明沙利度胺的應用不會影響鼻咽癌病人放療的客觀反應率。

沙利度胺有周圍神經(jīng)炎、嗜睡、便秘、皮疹、乏力、頭痛、月經(jīng)量減少等不良反應，但早期應用（用藥12周以前）嚴重不良反應發(fā)生率僅為6.7%［25］，且本研究使用劑量相對較小，因此相對較安全。沙利度胺可直接口服，與生物制劑相比，價格低廉，使用方便，有進一步研究推廣的價值。考慮到沙利度胺具有致畸的嚴重不良反應，對于有生育需求的病人應告知其在用藥期間采取避孕措施，避免產(chǎn)生畸形胎兒。

本研究旨在探索防治RIOM的有效方法，以便最大限度地縮短病人受口腔黏膜炎不適困擾的時間和降低痛苦程度，充分發(fā)揮放療效果，提高病人放療依從性，縮短平均住院日，減輕病人經(jīng)濟負擔，為放療相關(guān)性口腔黏膜炎臨床規(guī)范診療提供參考依據(jù)。盡管我們的研究初步發(fā)現(xiàn)沙利度胺可延緩及減輕放射性口腔黏膜炎的發(fā)生，但仍需后續(xù)大樣本的前瞻性臨床研究去證實我們的發(fā)現(xiàn)。