遠隔缺血適應治療急性腦梗死的效果研究

趙婷，李猛，閆秋月

我國腦血管病發病率逐年上升，其中腦梗死占全部腦血管病的70%～80%，給患者家庭及社會均帶來較大負擔［1］。腦梗死的主要發病原因是顱內動脈狹窄引起腦缺血，臨床可通過經皮冠狀動脈介入術或冠狀動脈旁路移植術來改善患者的缺血癥狀，但其缺點是易誘發腦白質變性、小血管病變等，而臨床藥物治療無法有效預防繼發性腦梗死［2］。因此，選擇合適的治療方式，提高腦梗死的治療效果，改善患者預后具有重要臨床意義。遠隔缺血適應（remote ischemic conditioning，RIC）是通過對某一處組織進行反復、多次短暫、間斷的缺血再灌注處理，以刺激內源性保護物質的產生，進而減少組織損傷［3］。研究顯示，RIC可增加腦組織缺血缺氧耐受能力，減輕神經元損傷及凋亡，促進側支循環的建立，從而改善腦供血，進而達到治療缺血性腦卒中的目的，但其機制尚未完全闡明［4］。基于此，本研究旨在分析RIC治療急性腦梗死的效果，以期為急性腦梗死的臨床診療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月至2022年1月滄州市中心醫院收治的急性腦梗死患者116例為研究對象。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］中急性腦梗死的診斷標準；（2）經顱腦CT確診，發病時間≤72 h；（3）臨床資料完整；（4）對本研究知曉并簽署知情同意書。排除標準：（1）入組前已接受相關治療者；（2）凝血功能異常、嚴重心肺功能不全者；（3）存在出血傾向者；（4）存在嚴重外傷、骨折、血管損傷等RIC禁忌證者。根據治療方式，將患者分為對照組57例與RIC組59例。對照組中男35例，女24例；年齡50～81歲，平均（63.6±5.2）歲；發病至入院時間（2.7±1.1）h；基礎疾病：高血壓33例，糖尿病28例，高脂血癥17例；疾病嚴重程度：輕型21例，中型27例，重型9例；梗死部位：腦葉梗死31例，丘腦-基底核梗死19例，腦干梗死7例。RIC組中男37例，女22例；年齡48～83歲，平均（64.2±5.2）歲；發病至入院時間（2.6±1.2）h；基礎疾病：高血壓38例，糖尿病30例，高脂血癥16例；疾病嚴重程度：輕型24例，中型23例，重型12例；梗死部位：腦葉梗死34例，丘腦-基底核梗死16例，腦干梗死9例。兩組性別（χ2=0.021，P=0.885）、年齡（t=0.621，P=0.536）、發病至入院時間（t=0.467，P=0.641）、高血壓發生率（χ2=0.518，P=0.472）、糖尿病發生率（χ2=0.034，P=0.853）、高脂血癥發生率（χ2=0.104，P=0.747）、疾病嚴重程度（χ2=0.914，P=0.633）、梗死部位（χ2=0.611，P=0.737）比較，差異無統計學意義。本研究經滄州市中心醫院倫理委員會批準（倫理審查號：2019-100-01）。

1.2 治療方法 對照組患者進行常規治療，具體為：患者入院后完善相關檢查，參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］，口服阿司匹林腸溶片（生產廠家：海南碧凱藥業有限公司，國藥準字H46020480，100 mg/次、1次/d）、阿托伐他汀鈣片（生產廠家：北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H19990258，20 mg/次、1次/d），靜脈滴注依達拉奉注射液（生產廠家：華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H20130051，30 mg/次、2次/d），口服丁苯酞軟膠囊（生產廠家：石藥集團恩必普藥業有限公司，國藥準字H20050299，0.2 g/次、3次/d），以改善患者腦循環、抗動脈粥樣硬化、預防血小板聚集；并在專業康復醫師指導下進行康復訓練，同時積極治療基礎疾病。積極監測患者生命體征，連續治療14 d。

RIC組患者進行常規治療聯合RIC治療，其中常規治療與對照組一致，RIC治療參考《遠隔缺血適應防治缺血性腦血管病中國專家共識》［6］，采用IPC-906缺血適應訓練儀，在非患側上肢進行單臂RIC，加壓至200 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），維持加壓充氣5 min、放氣休息5 min為1個循環，連續進行5個循環，1次/d，連續治療14 d。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效：治療14 d后采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評估患者臨床療效。顯效：臨床癥狀及體征消失，NIHSS評分較治療前降低≥50%；有效：臨床癥狀及體征明顯改善，NIHSS評分較治療前降低20%～49%；無效：臨床癥狀及體征無改善，且NIHSS評分較治療前降低≤19%或增加。（2）NIHSS、Barthel指數（Barthel Index，BI）評分：分別于治療前及治療后14 d評估患者NIHSS、BI評分，其中NIHSS總分42分，NIHSS評分越高表示患者神經功能缺損程度越嚴重［7］；BI總分100分，得分越高表示患者生活活動能力越好［8］。（3）血管內皮功能指標、炎癥因子水平：分別于治療前及治療后14 d抽取患者空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血管內皮功能指標〔包括血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質細胞衍生因子1α（stromal cellderived factor-1α，SDF-1α）、可溶性細胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule 1，sICAM-1）〕、炎癥因子〔C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素6（interleukin-6，IL-6）〕水平。（4）不良反應發生情況：記錄患者治療期間不良反應發生情況，包括受試部位皮膚受損、上肢疼痛、頭暈嘔吐等。（5）改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分、腦梗死復發情況。治療后90 d評估患者mRS評分，mRS評分范圍為0～5分，0分表示無癥狀，5分表示嚴重的殘疾，得分越高表示患者預后越差［9］。采用電話或門診復查等方式對患者進行隨訪，記錄患者治療后90 d腦梗死復發情況。CT、MRI檢查發現新缺血病灶、神經功能缺損癥狀，且癥狀較治療前加重，距上次發病已超過1個月，則認為腦梗死復發。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。NIHSS、BI、mRS評分及血管內皮功能指標、炎癥因子水平屬于計量資料，以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；腦梗死復發率及不良反應發生率屬于計數資料，以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；臨床療效屬于計數資料，以相對數表示，其還是等級資料，組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 RIC組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.709，P=0.007），見表1。

表1 兩組臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical efficacy of the two groups

2.2 NIHSS、BI評分 兩組治療前NIHSS、BI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；RIC組治療后14 d NIHSS評分低于對照組，BI評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組、RIC組治療后14 d NIHSS評分分別低于本組治療前，BI評分分別高于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS and BI scores between the two groups before and after treatment

表2 兩組治療前后NIHSS、BI評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of NIHSS and BI scores between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表，BI=Barthel指數

組別例數NIHSS評分BI評分治療前 治療后14 d治療前治療后14 d對照組5716.6±3.2 14.7±2.2a53.8±7.276.3±6.5a RIC組5917.1±3.3 12.1±2.3a54.1±7.283.2±6.2a t值0.9046.9120.2625.813 P值0.368＜0.0010.793＜0.001

2.3 血管內皮功能指標 兩組治療前VEGF、SDF-1α、sICAM-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；RIC組治療后14 d VEGF、SDF-1α水平高于對照組，sICAM-1水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組、RIC組治療后14 d VEGF、SDF-1α水平分別高于本組治療前，sICAM-1水平分別低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血管內皮功能指標比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups before and after treatment

表3 兩組治療前后血管內皮功能指標比較（±s，ng/L）Table 3 Comparison of vascular endothelial function indexes between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；VEGF=血管內皮生長因子，SDF-1α=基質細胞衍生因子1α，sICAM-1=可溶性細胞間黏附分子1

組別 例數VEGFSDF-1αsICAM-1治療前治療后14 d治療前治療后14 d治療前治療后14 d對照組 57216.3±34.2366.3±38.5a811.2±92.61 023.2±122.9a162.6±13.3113.3±12.8a RIC組59218.5±34.3419.6±38.7a809.3±92.51 138.2±122.5a164.0±13.2103.3±12.6a t值0.3597.4450.1115.0470.5574.247 P值0.720＜0.0010.912＜0.0010.579＜0.001

2.4 炎癥因子水平 兩組治療前CRP、TNF-α、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；RIC組治療后14 d CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組、RIC組治療后14 d CRP、TNF-α、IL-6水平分別低于本組治療前，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before and after treatment

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；CRP=C反應蛋白，TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6

組別例數CRP（mg/L）TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）治療前治療后14 d治療前治療后14 d治療前治療后14 d對照組5717.8±3.510.2±2.3a83.2±12.842.2±10.6a63.1±13.237.2±9.6a RIC組5917.6±3.76.4±2.2a82.5±12.632.6±10.8a64.5±13.429.5±9.6a t值0.2989.0940.2634.8330.5724.327 P值0.765＜0.0010.793＜0.0010.569＜0.001

2.5 不良反應發生情況 RIC組治療期間發生受試部位皮膚受損1例、上肢疼痛2例、頭暈嘔吐3例，不良反應發生率為10.2%（6/59）；對照組治療期間發生頭暈嘔吐4例，不良反應發生率為7.0%（4/57）。兩組治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.075，P=0.784）。

2.6 mRS評分、腦梗死復發情況 RIC組治療后90 d mRS評分高于對照組，腦梗死復發率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療后90 d mRS評分、腦梗死復發率比較Table 5 Comparison of mRS score and recurrence rate of cerebral infarction between two groups at 90 days after treatment

3 討論

研究顯示，急性腦梗死發生時，溶栓可使閉塞血管恢復血流，但患者神經功能并未明顯恢復，分析原因，一方面為患者腦組織不耐受缺血，短時間內大量腦組織受損；另一方面為血管再通后產生的大量自由基通過破壞膜性結構及血腦屏障而導致腦缺血再灌注損傷［10-11］。如何解決腦組織的缺血不耐受和再灌注損傷為救治急性腦梗死患者的關鍵。而外源性藥物存在不良反應，因而臨床醫生更傾向于選擇激活患者天然的內源性保護機制。RIC操作簡單方便，通過單側上肢或下肢即可實施，具有無創、成本較低等優點，在臨床中應用的可行性強［12］。

研究顯示，急性腦梗死患者應用RIC連續治療14 d后，其神經功能明顯改善，生活能力也得到了提升，提示RIC治療效果優于常規治療［13］。國內一項研究發現，對腦梗死患者上肢進行反復的RIC治療，可明顯增加其基底核和丘腦的血流量及局部腦組織對缺血的耐受力［14］。本研究結果顯示，RIC組臨床療效優于對照組；RIC組治療后14 d NIHSS評分低于對照組，BI評分高于對照組；對照組、RIC組治療后14 d NIHSS評分分別低于本組治療前，BI評分分別高于本組治療前；提示RIC可有效提升急性腦梗死患者的臨床療效，減輕患者神經功能受損程度，提高生活活動能力，與上述研究結果［13，15］一致。

既往研究證實，血管內皮是機體重要的保護屏障，可維持血管內環境穩定，避免動脈粥樣硬化的發生［16］。VEGF作為血管內皮特異性促分裂原，可有效促進新血管生成；SDF-1α是具有趨化活性的細胞因子，可趨化骨髓來源內皮祖細胞，進而促進新生血管的形成，兩者與腦梗死的發生、發展存在密切聯系［17］。sICAM-1可調節血管內皮功能及維持血腦屏障的完整性，其可介導白細胞的黏附、釋放，進而促進內皮細胞的凋亡，sICAM-1水平通常能反映血管內皮的通透性及血小板聚集程度。本研究結果顯示，RIC組治療后14 d VEGF、SDF-1α水平高于對照組，sICAM-1水平低于對照組；對照組、RIC組治療后14 d VEGF、SDF-1α水平分別高于本組治療前，sICAM-1水平分別低于本組治療前；提示RIC可促進急性腦梗死患者血管再生，減輕血管內皮損傷，進而改善血管內皮功能。多數研究證實，腦梗死后炎癥因子的釋放與遠隔臟器缺血再灌注損傷情況密切相關［18］。本研究結果顯示，RIC組治療后14 d CRP、TNF-α、IL-6水平低于對照組，對照組、RIC組治療后14 d CRP、TNF-α、IL-6水平分別低于本組治療前，提示RIC可明顯減輕急性腦梗死患者炎癥反應，促進患者恢復。

有學者發現，基礎藥物治療聯合RIC治療可明顯改善缺血性腦卒中患者腦組織血流灌注情況，改善其血液微循環，并降低短期腦卒中復發率［15］。本研究結果顯示，兩組治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義；RIC組治療后90 d mRS評分高于對照組，腦梗死復發率低于對照組；提示RIC治療急性腦梗死的安全性較好，且其可改善患者短期預后，降低腦梗死復發率。

綜上所述，RIC可有效提升急性腦梗死患者的臨床療效，減輕患者神經功能受損程度，提高生活活動能力，改善血管內皮功能，減輕炎癥反應，且安全性較好；此外，RIC還可有效改善急性腦梗死患者短期預后，降低腦梗死復發率，具有一定臨床應用價值。但本研究為單中心研究，樣本量較小，且本研究僅選擇了相關血清學指標來評估血管內皮功能，未聯合影像學指標，故仍需要大樣本量、多中心的隨機臨床試驗進一步驗證本研究結果。

作者貢獻：趙婷、李猛進行文章的構思與設計、數據收集；閆秋月進行研究的實施與可行性分析、統計學處理；李猛進行數據整理；趙婷進行結果的分析與解釋、論文撰寫與修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。