關于姜黃-銀杏葉組分中藥治療腎臟纖維化的理論探討

耿華杰 李囿松

慢性腎臟疾病是繼心腦血管疾病、糖尿病和腫瘤之后又一嚴重威脅人類健康的疾病，截至2020年，我國慢性腎臟病發病率已達10.8%，患病人數約為1.19億［1］。腎臟纖維化是所有慢性腎臟疾病（包括原發、繼發性腎小管、腎間質、腎小球以及腎臟移植慢性排斥性病變）向終末期腎臟疾病進展的共同病理改變，腎臟纖維化包括腎小管纖維化、腎小球纖維化及腎間質纖維化［2］。終末期腎病嚴重影響了患者的生活質量及生命健康，而目前對此病的治療并沒有有效的措施，臨床上只能依賴血液透析、腎移植等來維持生命，醫療費用巨大且患者生活質量不高。因此，及早控制慢性腎臟病的發展尤為重要。中藥治療腎臟纖維化有其獨特優勢，當前相關研究已涉及中藥復方、單味中藥及中藥單體。臨床實踐中發現姜黃配伍銀杏葉能延緩腎衰竭，改善腎臟纖維化。因此，筆者基于組分中藥對姜黃-銀杏葉治療慢性腎臟纖維化的作用特點進行了分析和探討。

1 中醫對腎臟纖維化的認識

1.1 痰瘀互結是腎臟纖維化的病理基礎腎臟纖維化由慢性腎臟病遷延不愈形成，慢性腎臟病以腰痛、少尿、無尿、水腫、蛋白尿等為主要臨床表現，屬中醫學“腰痛”“水腫”“尿血”“癃閉”“腎勞”“關格”等范疇。中醫認為本病病機為“本虛標實”，本虛以脾腎氣虛為主，而標實則以瘀血、痰濁、水濕、濁毒等為主。《明醫雜著》云：“痰之本，水也，原于腎；痰之動，濕也，主于脾。”病久脾腎虛衰，脾不運水，腎虛氣化無力，水液運化失常而致痰飲內停，阻滯氣機，氣滯血瘀，而成痰瘀互結。

近年來，諸多醫家基于痰瘀互結提出腎臟纖維化微型癥積理論。歷代醫家都曾討論過癥積的成因，《景岳全書·積聚》中強調“壯人無積，虛人則有之，脾胃怯弱，氣血兩虛，四時有感，皆能成積”，可見正虛是導致癥積形成的重要因素。王清任在《醫林改錯》中進一步提出，“無論何處，皆有氣血，氣無形不能結塊，結塊者必有形之血也。血受寒則凝結成塊，血受熱則煎熬成塊”；《血證論·瘀血》亦指出“瘀血在經絡臟腑之間，則結為癥瘕”，可見瘀血是形成癥積的關鍵。瘀血已成，阻滯經脈，氣機不暢，影響氣化功能使水液停聚而成痰飲。痰源于津，瘀本于血，津與血同出一源，瘀血與痰飲相互資生又相互影響，易成痰瘀互結而阻于腎絡，日久成積，正如《丹溪心法要訣》所言“積者，有形之邪，或食、或痰、或血，積滯成塊”。因此，痰瘀互結是腎臟纖維化微型癥積的病理基礎。

現代各醫家對腎臟纖維化的中醫病機有不同的闡述。盧躍卿教授［3］指出，虛、瘀、濁、毒是慢性腎衰竭和腎臟纖維化的四大病理要素。楊洪濤教授［4］認為瘀血、頑痰、濁毒痹阻腎絡，腎絡瘀阻貫穿慢性腎衰竭及腎臟纖維化的始終。李順民教授［5］認為慢性腎衰竭及腎臟纖維化的病機是瘀血阻滯，腎絡瘀阻。張史昭［6］從中醫角度認為腎絡瘀阻是腎臟纖維化的主要本質之一，腎絡瘀阻的程度可反映腎臟纖維化的程度。葉景華［7］認為慢性腎臟纖維化之機制主要為瘀血與痰濕毒邪互結，治療應著重化瘀解毒化痰、扶正消腫散結。可見，痰瘀互結是腎臟纖維化的主要病理基礎，而活血化瘀、行氣消積在腎臟纖維化的中醫診治中尤為重要。

1.2 姜黃-銀杏葉藥對配伍意義姜黃味辛、苦，性溫，有破血行氣、通經止痛的功效。《唐本草》提到姜黃“主心腹結積，疰忤，下氣破血，除風熱，消癰腫。功力烈于郁金”。銀杏葉味甘、苦、澀，性平，有活血化瘀、通絡、化濁降脂的功效。《全國中草藥匯編》指出銀杏葉可“活血止痛”。中醫認為“氣為血之帥，血為氣之母”，“氣”推動津血在周身的運行，氣血流暢則津血并行，氣機失調則痰瘀內盛，濁毒瘀阻，導致腎臟纖維化的形成。姜黃配伍銀杏葉有活血化瘀、行氣消積的功效。兩藥配伍可增強行氣活血消積作用，有效延緩慢性腎臟纖維化（微型癥積）的形成。

2 現代醫學對腎臟纖維化的認識

纖維化是傷口愈合的病理過程，其特征是損傷、炎癥、肌成纖維細胞的活化和遷移，以及基質的重塑和沉積。同肝硬化、心肌病和特發性肺纖維化的病理生理學原理一樣，慢性腎臟病進展后期也會出現腎臟纖維化。現代醫學認為腎臟纖維化是腎實質內瘢痕的堆積，是幾乎所有慢性和進行性腎病的常見組織學終點。

查閱文獻發現可以將腎臟纖維化的始動因素歸結為炎癥作用，具體表現為炎性介質的釋放和炎性細胞的浸潤。巨噬細胞是關鍵的炎癥細胞之一，在腎組織中被激活后分泌的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）等炎性介質在與多種信號通路或蛋白共同作用下加重炎癥反應，導致腎間質纖維化［8］。轉化生長因子-β(TGF-β)是大多數慢性腎臟病中導致纖維化的主要因素，其通過激活典型(基于smad)和非典型(非基于smad)的信號通路誘導腎臟纖維化，導致細胞外基質(ECM)的大量產生、抑制ECM 的降解和激活肌成纖維細胞［9］。腎臟纖維化的特征是細胞外基質（ECM）的病理性沉積，其過度堆積會破壞腎實質［10］。ECM 的主要成分——纖維連接蛋白（Fibronectin，FN）、膠原蛋白（Collagen，Col）、層粘連蛋白（Laminin，LN）等中存在活化的腎間質成纖維細胞［11］。此外，腎小管細胞上皮間充質轉化（EMT）通過產生增加肌成纖維細胞數量促進纖維化疾病的進展，同時，通過導致上皮細胞的丟失導致腎組織結構的破壞［12］。眾所周知，腎臟異常在各種病理刺激下通過多種機制誘發活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，ECM 的積累、炎癥浸潤等都與氧化應激（Oxidative stress，OS）有關［13］。此外，也有一些研究顯示細胞因子如結締組織生長因子(CTGF)［14］、TNF-α 和信號通路如TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin 和Hedgehog［15］等亦參與腎臟纖維化。

3 姜黃-銀杏葉組分中藥治療腎臟纖維化的現代研究

3.1 組分中藥的特點及優勢組分中藥是在現代科研思路指導下，采用現代藥物分析技術，以傳統醫藥理論為基礎，遵循方劑配伍原則與理論，對傳統方劑、藥對中有效成分最優化組合而形成的新型中藥。組分中藥實現了從飲片配伍到組分配伍的轉變，具有高效、靶點明確、質量可控、安全等優勢。

3.2 姜黃、銀杏葉主要有效成分對腎臟纖維化機制研究姜黃的主要活性成分是姜黃素。現代研究發現姜黃素可以抗氧化、抗炎、抑制細胞外基質沉積及腎小管上皮細胞間充質轉化，從而延緩腎臟纖維化。銀杏葉提取物從銀杏葉中提取，具有抗炎、抑制細胞外基質沉積、抑制腎小管上皮細胞間充質轉化的作用。檢索2015年1月至2021年12月維普、中國知網、萬方、PubMed 數據庫的文獻，將姜黃素、銀杏葉提取物抗腎臟纖維化的具體機制進行總結，見表1。

表1 姜黃、銀杏葉有效成分對腎臟纖維化機制研究

姜黃素、銀杏葉提取物除防治腎臟纖維化外對肺、肝、心臟纖維化也有一定的抑制作用。作為姜黃的主要有效成分，姜黃素可以防治心臟纖維化，其機制 與 調 控NRF2/DDAH/NO、TGF- β/Smads、JAK2/STAT3、p38MAPK［17，35-36］等信號通路有關，還可以通過調控p-65/NF-κB 通路及MCP-1、miR-199 及miR-200 因子的表達和抑制肝星狀細胞的自噬［17，37-39］延緩肝纖維化。此外，姜黃素還可抑制肺組織中TGF-β1、CTGF、NF-κB 蛋白的表達［40-42］，從而防治肺纖維化。銀杏葉的有效成分銀杏葉提取物可通過調節α-平滑肌肌動蛋白、p-ERK1/2、I型膠原（ColⅠ）和MMP-9蛋白的表達抑制心臟纖維化［32，43-44］，通過調控TGF-β1、PDGF、MMP-9 與NF-κB 的表達［32］防治肺纖維化，還可 以 通 過 調 節Nrf2/HO-1、Bcl-2/Bax、TGF-β1 與TIMP1的表達［32，45］抗肝纖維化。

4 討論

現代醫學研究表明腎臟纖維化的發病機制與多種因素有關，如炎癥、轉化生長因子-β、ECM 的異常堆積、腎小管細胞上皮間充質轉化、氧化應激等。查閱文獻發現姜黃素和銀杏葉提取物均可通過抑制腎臟炎癥、抑制上皮細胞向間質轉化、減少腎臟ECM 沉積等達到抗腎臟纖維化的目的，據此推測姜黃素與銀杏葉提取物按比例配伍可協同作用于腎臟纖維化，達到抑制慢性腎臟病進展的效果，但其具體機制有待進一步研究完善。

慢性腎臟病以脾腎氣虛為主，痰瘀互結為標，痰瘀是機體氣血津液運化障礙的病理產物。姜黃-銀杏葉為活血消積藥對，因此推測其機制可能是通過改善腎臟循環而延緩腎臟纖維化。目前防治腎臟纖維化的組分中藥有大黃酸-姜黃素［46］，黃芪甲苷-丹參多酚酸A［47］等，都能在使用最低劑量藥物的基礎上較好地控制腎臟纖維化的進展。

組分中藥是在傳統中藥上的一種創新，其在中醫理論指導下，在臨床用藥經驗基礎上，明確組效關系，以效應配伍為基礎，進行配伍配比優化，開拓了中醫藥治療新的模式。規范、高效、安全的中藥活性成分的提取分離技術，是研制組分中藥的重要環節。隨著現代科學技術的發展，中藥活性成分的提取分離、分析優化及安全性評價等均已達到新的高度［48］，為組分中藥的研究提供了技術支持。因此，組分中藥研究將可能成為中醫藥現代化的主要方法。

本文僅對姜黃素-銀杏葉提取物防治腎臟纖維化進行了理論探討，下一步可結合網絡藥理學等技術開展對應的病理研究或動物實驗來印證姜黃-銀杏葉組分中藥對腎臟纖維化的作用機制，為中藥臨床治療腎臟纖維化提供新的治療靶點。