基于RAAS、血清炎癥因子、腎功能及APACHEⅡ評分評估血液凈化方式對重癥急性胰腺炎的臨床意義

周艷，郭偉，楊丹丹

（商丘市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河南 商丘 476000）

重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP)屬于全身性系統(tǒng)疾病，以急性腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等為常見臨床癥狀表現(xiàn)，患病率及死亡率較高，是嚴重威脅我國國民的生命安全的疾病之一[1]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)對腎臟、胰腺等多個組織器官均具有一定的調(diào)控作用，并在SAP病情發(fā)展中有所參與，是評估SAP 患者病情的常用指標[2]。SAP 發(fā)病過程中大量炎性因子與毒素進入血液循環(huán)引發(fā)急性腎損傷，加上發(fā)病機制尚不完全明確，導致治療難度和致死率相對較高[3]。現(xiàn)階段血液凈化是SAP 患者常用的治療方案，除了初始血液透析（Hemo dialysis,HD）治療外，連續(xù)性血液凈化（Continuous blood purification,CBP)方案能通過高效能濾過器對血液溶質(zhì)發(fā)揮持續(xù)性清除作用，進而發(fā)揮良好的血液凈化效果[4]。但目前針對SAP 應用HD、CBP 治療對RAAS 指標、炎性因子、腎功能、臨床療效差異的研究案例較少，缺乏參考依據(jù)，因此本研究針對該方向進行隨機對照研究，分析HD、CBP 分別用于治療SAP 的臨床效果差異，明確不同血液凈化方案在SAP 治療中的應用價值，為后續(xù)臨床研究提供新思路。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取隨機抽樣法從2019 年1 月至2021 年12 月商丘市第三人民醫(yī)院收治的SAP 患者中抽取86 例展開研究，按照數(shù)字表法隨機分為研究組和對照組，各43 例。研究組患者年齡在39～67 歲，平均（52.32±2.32）歲，男性21 例，女性22例，病程為3～8 d，平均病程（4.11±1.23）d，吸煙例數(shù)為15 例，合并糖尿病例數(shù)為12 例，15 例膽源性SAP，12 例感染性SAP，16 例酒精性SAP，Ranson評分（3.32±1.45）；對照組患者年齡41～64 歲，平均（51.31±2.52）歲，男性22 例，女性21 例，病程為3～8 d，平均病程（4.13±1.21）d，吸煙例數(shù)為14 例，合并糖尿病例數(shù)為11 例，17 例膽源性SAP，11 例感染性SAP，15 例酒精性SAP，Ranson 評分（3.34±1.43）。經(jīng)統(tǒng)計，兩組患者在年齡、性別、合并糖尿病、吸煙史、SAP 類型、Ranson 評分等基線資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可進行有效對比。本研究已得到商丘市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，各項研究流程均符合《赫爾辛基礎(chǔ)宣言》相關(guān)要求。

納選標準：（1）年齡≥18 歲，性別不限；（2）Ranson 評分≥3；APACHE Ⅱ評分≥8；CT 分級為D、E；與《重癥胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（2014，天津）》診斷標準相符，診斷為重癥急性胰腺炎[5]；（3）臨床、實驗室檢查等資料保存完整者；（4）同意簽署《受試知情同意書》。受試者須滿足上述所有要求方可入組。

排除標準：（1）凝血功能異常；（2）胰腺腫瘤或其他系統(tǒng)的惡性腫瘤；（3）已知的腎臟和肝功能衰竭；（4）入選本研究前一個周內(nèi)出現(xiàn)嚴重感染者；（5）不配合、出院后無法聯(lián)系或拒絕隨訪者；（6）入選研究前1 個月內(nèi)服用過其他試驗藥或正在參與其他臨床研究。受試者符合以上任何一項要求，不可入組。

1.2 方法

1.2.1 兩組血液凈化方案 （1）對照組給予血液透析治療。采用威高F16 低通量透析器進行透析治療，血流量設(shè)定為200～220 mL/min，透析液流量設(shè)定為500 mL/min，每次持續(xù)4 h，每周3 次；（2）研究組患者給予CBP 治療，其步驟如下：應用無錫中領(lǐng)康邁科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的金寶Prismaflex床邊血濾機進行CBP 治療，打開電源檢查儀器運行情況，之后根據(jù)提示繼續(xù)選擇治療模式，本次采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CV-VH) 治療模式，流量參數(shù)為1～4 L/h、自動安裝、預充后連接患者，回血、治療完畢后脫離患者，并卸載裝置、關(guān)閉電源。兩組患者均持續(xù)治療2 周。

1.2.2 指標檢測方法 采集患者5.0 mL 外周靜脈血，按照15 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，保存?zhèn)溆谩＃?）血清RAAS 系統(tǒng)指標包括血管緊張素Ⅰ(Angiotensin Ⅰ，Ang-Ⅰ)、血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ，Ang -Ⅱ)、腎素（Renin，E) 及醛固酮(Aldosterone，ALD)，應用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測，從上海銳聰實驗室設(shè)備有限公司購入人Ang-Ⅰ酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA)試劑盒、人Ang -ⅡELISA 試劑盒、腎素ELISA 試劑盒、人醛固酮ELISA 試劑盒。（2）炎性指標包括C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、白介素1β (Interleukin-1β，IL-1β)、白介素6 (Interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α (Tumor necrosis factor-α，TNF-α)，采用化學發(fā)光免疫法檢測CRP 水平，應用C 反應蛋白(CRP)檢測試劑盒（武漢明德生物科技股份有限公司，規(guī)格為48T）檢測；采用ELISA 法檢測IL-1β、IL-6、TNF-α 水平。IL-1β、IL-6 試劑盒為武漢純度生物科技有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為48T；TNF-α 試劑盒為深圳市科潤達生物工程有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為96T。（3）腎功能指標包括血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐（Serum creatinine,Scr）水平，酶法檢測Scr 半自動生化分析儀檢測BUN，試劑盒均由上海機純實業(yè)有限公司生產(chǎn)。（4）以梁建業(yè)[6]更新的APACHEⅡ評價量表分析兩組患者治療后APACHEⅡ指標的變化情況，數(shù)據(jù)由同一位專職護士收集并記錄。

1.3 觀察指標 （1）對比兩組患者治療前后血清RAAS 指標水平差異；（2）對比兩組患者治療前后血清炎性因子水平差異；（3）對比兩組患者治療前后的腎功能指標BUN、Scr 水平差異；（4）對比分析兩組患者治療前后的急性生理與慢性健康評分表（APACHEⅡ）評分差異。

1.4 評價標準 由梁建業(yè)更新的APACHEⅡ量表評價標準為：由急性生理參數(shù)評分、慢性健康狀況評分、年齡評分組成，急性生理參數(shù)評分包含12項，每項評分范圍0～4 分；慢性健康狀況評分中擇期手術(shù)后為2 分，全身性感染非手術(shù)或急診手術(shù)后為5 分；年齡評分范圍0～6 分，≤44 歲為0 分，45～54 歲、55～64 歲、65～74 歲、≥75 歲按照2～6 分計分。總分為0～71 分，評分越高，病情越嚴重，預后越差。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率計算法檢驗；計量資料采用()表示，組間比較正態(tài)分布采用t 檢驗，非正態(tài)分布采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清RAAS 指標水平差異對比 治療前兩組患者的Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、E、ALD水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；相比于治療前，治療后兩組患者的Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、E、ALD 水平均明顯降低（P＜0.001）；相比于治療后對照組患者的Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ、E、ALD 水平，研究組患者的4項指標水平明顯更低，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表1、表2。

表1 兩組患者治療前后血清Ang-Ⅰ、Ang-Ⅱ水平差異對比

表2 兩組患者治療前后血清E、ALD 水平差異對比

2.2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平差異對比 治療前兩組患者的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；相比于治療前，治療后兩組患者的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平均明顯降低（P＜0.001）；相比于對照組治療后的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平，研究組患者的4 項炎性因子指標水平明顯更低，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表3、表4。

表3 兩組患者治療前后血清CRP、TNF-α 水平差異對比

表4 兩組患者治療前后血清IL-β、IL-6 水平差異對比

2.3 兩組患者治療前后的腎功能指標差異對比治療前兩組患者的BUN、Scr 水平均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；相比于治療前，治療后兩組患者的BUN、Scr 水平均明顯降低（P＜0.001）；治療后研究組患者的BUN、Scr 水平明顯低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表5。

表5 兩組患者治療前后的腎功能指標差異對比

2.4 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分差異對比治療前兩組患者的APACHEⅡ評分無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；相比于治療前，兩組患者治療后的APACHEⅡ評分均明顯降低（P＜0.001）；研究組患者治療后的APACHEⅡ評分明顯低于對照組，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表6。

表6 兩組患者治療前后APACHEⅡ評分差異對比

3 討論

RAAS 是人體的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)，已有研究證實RAAS 對胰腺內(nèi)外分泌功能具有重要的調(diào)控作用，并且在SAP 的發(fā)生與發(fā)病機制中均有參與[7]。程小敏等[8]研究表示RAAS 在SAP 患者中的波動較為突出，主要是因為SAP 患者體內(nèi)炎性因子大量表達，進而引發(fā)嚴重的應激反應，另外炎性因子可進入血液循環(huán)引起血液循環(huán)異常，而血液循環(huán)異常以及嚴重應激反應均是造成RAAS 指標異常上升的主要原因，因此通過臨床治療控制RAAS 水平是SAP 患者的重點方向。

本研究結(jié)果顯示，相比于對照組，應用連續(xù)性血液凈化的研究組患者治療后RAAS 指標的降低幅度明顯更大，說明應用連續(xù)性血液凈化治療SAP患者在改善患者RAAS 系統(tǒng)調(diào)控功能與胰腺內(nèi)外分泌功能方面可以發(fā)揮更顯著的臨床效果。分析其作用機制可能是應用連續(xù)性血液凈化治療時，通過對流和濾器吸附作用使患者異常的血流動力學狀態(tài)得到改善，進而使患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)快速恢復，同時有效減輕患者的器官灌注及其造成的器官損傷，使患者的RAAS 恢復正常。Villa G 等[9]研究后獲得結(jié)論與以上結(jié)論以及本研究結(jié)果相符，表示應用連續(xù)性血液凈化可以進一步改善血液循環(huán)異常，進而使RAAS 指標水平下降。

SAP 本身會對人體產(chǎn)生嚴重應急刺激，激活人體炎癥反應并促進炎癥因子大量釋放，其中以IL-6、TNF-α、IL-β 等炎性介質(zhì)及細胞因子水平明顯上升為主，而炎性因子大量釋放會刺激機體合成大量CRP，加劇毒血癥的同時引發(fā)人體過度免疫反應，最終造成器官功能障礙[10]。本研究結(jié)果顯示兩組患者治療后的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平均明顯低于治療前，并且相比于對照組，研究組患者治療后的CRP、TNF-α、IL-β、IL-6 水平明顯更低，說明相比于血液透析治療，SAP 患者應用連續(xù)性血液凈化治療在消除機體炎癥方面可以獲得更明顯的效果。分析其機制可能是連續(xù)性血液凈化治療是常用的外源性炎癥因子清除方案，其原理是模擬人體腎小球濾過以及腎小管重吸收作用，對代謝產(chǎn)物進行選擇性濾過與重吸收，在該過程中選擇性消除炎癥因子以及毒素，另外通過吸附以及濾過作用清除炎性因子后，可以有效阻止炎癥級聯(lián)反應，進而抑制其他炎癥因子的大量釋放，最終達到促使患者炎性因子水平大大降低的臨床目標。朱偉民等[11]研究表示連續(xù)血液凈化治療可以快速消除炎性因子，改善炎癥反應，與本研究結(jié)果以及以上學者結(jié)論相符。

李敏利等[12]研究指出炎性因子可進入腎臟血液循環(huán)，誘發(fā)血流動力學紊亂，而炎性因子高表達會對腎臟內(nèi)皮細胞造成免疫損傷。趙凱亮等[13]研究指出BUN 是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物之一，隨著腎小球濾過率的降低而上升，而腎損傷以及全身性炎癥反應均會造成BUN 上升，Scr 主要由腎小球濾過排出體外，當人體出現(xiàn)腎損傷時腎小球濾過率會降低，進而導致隨尿液排出體外的Scr 以及BUN水平上升，因此可將BUN、Scr 作為反映腎功能、腎損傷的良好指標。本研究結(jié)果顯示兩組患者治療后BUN、Scr 水平均明顯降低，并且研究組患者治療后的BUN、Scr 水平明顯低于對照組。分析其原因如下：炎性因子高表達會造成一氧化氮合酶表達水平大幅度升高，加劇血管床抵抗升壓因子，同時造成腎臟動脈舒張，最終導致腎臟血流灌注量降低，引發(fā)急性腎損傷，同時造成腎功能受損，進而使BUN、Scr 水平異常上升，而應用連續(xù)性血液凈化治療，使患者的炎性因子被大量清除，進而減輕人體的炎癥反應，從而減輕患者的腎損傷，并改善患者的腎功能，因此使患者的BUN、Scr 水平相應降低。說明應用連續(xù)性血液凈化治療可以增強患者的腎功能，提升患者的BUN、Scr 腎小球濾過率。

另外，本研究結(jié)果顯示研究組患者應用連續(xù)性血液凈化治療后的APACHEⅡ評分明顯降低，并且降低幅度比對照組更大，說明SAP 患者應用連續(xù)性血液凈化治療可以獲得更高的臨床治療效果。分析其作用機制可能是連續(xù)性血液凈化通過清除體內(nèi)炎性因子以及毒素改善患者的組織有氧代謝以及微循環(huán)障礙，進而調(diào)控體內(nèi)微循環(huán)使其恢復平衡，同時糾正器官灌注與免疫損傷，使患者的器官功能與免疫功能恢復正常，從而提升患者療效，而APACHEⅡ評分是反應SAP 患者臨床療效以及預后的良好指標，因此應 用連續(xù)血液凈化治療后明顯降低。許曉東[14]研究指出連續(xù)性血液凈化可以使SAP患者的APACHEⅡ評分降低，同時改善SAP 患者的RAAS 指標，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，連續(xù)性血液凈化治療相比于血液透析治療，在SAP 患者臨床治療中具有更高的應用價值，具有快速消除炎癥因子，減輕炎癥反應，增強RAAS 系統(tǒng)的內(nèi)外分泌調(diào)控作用，同時可以明顯改善患者的腎功能與RAAS 指標，促進患者快速恢復，值得臨床推廣[15]。但本研究仍存在一定不足，研究時間跨度較大，但納入的樣本量較少，可能會在一定程度上影響研究數(shù)據(jù)的準確性，因此后續(xù)研究應進一步擴大樣本量進行深度研究。