國產(chǎn)硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果及安全性

王玲，陳亞梅，任敏敏，余燕，趙雪梅，趙偉緯，王小勇

東臺市人民醫(yī)院血液科，江蘇鹽城 224200

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是惡性漿細(xì)胞出現(xiàn)克隆增殖為主要特征的一種血液系統(tǒng)病癥，在血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率位居第2 位，即使現(xiàn)階段新藥的研發(fā)運用和自體造血干細(xì)胞的移植的發(fā)展讓患者的生存期持續(xù)延長，但是仍然不能治愈，還會出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，所以尋找科學(xué)高效的治療手段就顯得特別重要[1-2]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，近年來MM 患者臨床治療中廣泛應(yīng)用自體造血干細(xì)胞移植以及免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑等新型藥物，患者的生存期有明顯提升[3-4]。硼替佐米屬于第一代蛋白酶體抑制劑，患者用藥后可產(chǎn)生細(xì)胞毒性，利用多種途徑產(chǎn)生，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終致使腫瘤細(xì)胞死亡[5-6]。可是，進(jìn)口原研硼替佐米價格比較昂貴，致使有許多的MM 患者未能選擇使用進(jìn)行治療。而隨著臨床逐漸開始廣泛應(yīng)用國產(chǎn)硼替佐米，越來越多的MM 患者可以應(yīng)用以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療[7-8]。本次研究回顧性選取2017 年1 月—2022 年2 月東臺市人民醫(yī)院收治的80 例多發(fā)骨髓瘤患者的臨床資料，使用國產(chǎn)硼替佐米進(jìn)行治療，探討其臨床效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者80例的臨床資料，按隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，每組40例。對照組男30 例，女10 例；年齡48～79 歲，平均（65.7±2.6）歲；病程2～5 年，平均（3.45±1.75）年。研究組男31 例，女9 例；年齡49～80 歲，平均（66.1±3.2）歲；病程2～6 年，平均（3.47±1.81）年。兩組研究對象的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患者同意本研究。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者全部通過臨床多發(fā)性骨髓瘤的診斷指標(biāo)檢查，確診為多發(fā)性骨髓瘤；②生存期＞6 個月；③患者及其家屬詳細(xì)了解研究內(nèi)容，支持本研究內(nèi)容，并簽署相關(guān)知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血栓出血性的疾病患者；②繼發(fā)性高血壓疾病患者；③存在嚴(yán)重肝病和糖尿病患者；④對該研究中的藥物過敏患者。

1.3 方法

兩組患者化療治療過程中均輔以營養(yǎng)神經(jīng)、防治骨病、預(yù)防病毒感染等治療。具體化療方案如下：口服沙利度胺片（國藥準(zhǔn)字H32026130；規(guī)格：50 mg×20 片），d1～21，劑量為100 mg；靜脈滴注地塞米松注射液（國藥準(zhǔn)字H31021399；規(guī)格：5 mg），d1、2、4、5、8、9、11、12，劑量為20 mg；皮下注射硼替佐米注射液，d1、4、8、11，劑量為1.3 mg/m2；1 個療程為28 d，至少完成3 個療程。對照組使用進(jìn)口原研硼替佐米（國藥準(zhǔn)字H20050308；規(guī)格：3.5 mg），研究組使用國產(chǎn)硼替佐米（國藥準(zhǔn)字J20160071；規(guī)格：3.5 mg）。治療期間如果患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)馬上停止治療或是以患者實際情況推遲治療。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組臨床療效，療效評估參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）。疾病進(jìn)展（disease progression,PD）：腫瘤病灶增大＞25%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（disease stabilization, SD）：無明顯好轉(zhuǎn)，病灶縮小25%～50%，無新病灶產(chǎn)生；部分緩解（partial remission, PR）：腫瘤病灶縮小＞50%，無新病灶產(chǎn)生；非常好的部分緩解（very good partial relief, VGPR）：腫瘤病灶縮小＞75%，無新病灶產(chǎn)生；完全緩解（complete remission, CR）：腫瘤病灶基本消失。總反應(yīng)率=（CR 例數(shù)+VGPR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄兩組治療期間發(fā)生皮疹、帶狀皰疹、嘔吐、肝功能損害、腹瀉、乏力、便秘、肺部感染、外周神經(jīng)病變、白細(xì)胞減少、血小板減少患者的例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例數(shù)（n）和率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總反應(yīng)率比較

兩組臨床總反應(yīng)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床總反應(yīng)率對比

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

兩組間皮疹、帶狀皰疹、嘔吐、肝功能損害、腹瀉、乏力、便秘、肺部感染、外周神經(jīng)病變、白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是屬于漿細(xì)胞出現(xiàn)異常克隆增殖的一種惡性血液腫瘤，雖然近年來該病的治療水平有了明顯的進(jìn)步，但是除了少數(shù)患者可以根據(jù)造血干細(xì)胞的移植實現(xiàn)治愈，大部分的患者還是會復(fù)發(fā)[9-10]。作為臨床上漿細(xì)胞惡性腫瘤里面最為常見的類型，MM 大多是由于骨髓內(nèi)漿細(xì)胞出現(xiàn)克隆性的惡性增殖導(dǎo)致的，不僅會對患者的多個靶器官產(chǎn)生比較嚴(yán)重的損害，還嚴(yán)重威脅患者的生命健康安全[11-12]。

硼替佐米屬于蛋白酶體的相關(guān)抑制劑，該藥物的作用機(jī)制是：抑制機(jī)體蛋白酶體的相關(guān)功能，抑制機(jī)體血管去生成殺傷性的MM 細(xì)胞并誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞凋亡，且作用在機(jī)體骨髓的微環(huán)境，會對MM細(xì)胞的黏附造成一定的干擾性，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的生成，最終實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)MM 細(xì)胞對相關(guān)化療方案的整體耐藥性[13-14]。該藥作為一種可逆性的蛋白酶抑制劑，可以選擇性的與蛋白酶體活性位點上的蘇氨酸予以結(jié)合，在骨髓瘤細(xì)胞里面，如果蛋白酶體被抑制，IKB 和NF-kB 的結(jié)合就可以有效抑制后者的整體活性，讓人體細(xì)胞的增殖基因相關(guān)表達(dá)也受到抑制，減輕黏附分子的表達(dá)，讓人體骨髓瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡[15-16]。該藥物可以對一部分特異蛋白的整體降解產(chǎn)生靶向性的抑制，從而進(jìn)一步提高腫瘤細(xì)胞對相關(guān)化療藥物和環(huán)境應(yīng)激的整體敏感性，從而有效抑制機(jī)體腫瘤的生長以及擴(kuò)散，提高病情的整體控制效果[17-18]。而且在化療過程中，該藥物還可以明顯降低破骨細(xì)胞的整體活性，促進(jìn)骨的形成以及修復(fù)，并降低患者對常規(guī)化療藥物的不良耐藥性，還會在一定程度上減弱單克隆輕鏈的蛋白水平，有效改善機(jī)體的腎功能[19]。

本次研究中，完成3 個療程后，對照組的總反應(yīng)率是75.0%，研究組的總反應(yīng)率是77.5%，二者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組皮疹、帶狀皰疹、嘔吐、肝功能損害、腹瀉、乏力、便秘、肺部感染、外周神經(jīng)病變、白細(xì)胞減少、血小板減少的發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明國產(chǎn)硼替佐米擁有與進(jìn)口原研硼替佐米有幾乎相當(dāng)?shù)呐R床效果，同樣能夠良好控制患者的病情，同時也未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，擁有一定程度的安全性。目前硼替佐米的整體臨床療效已經(jīng)得到證實，特別是在治療相關(guān)難治性以及復(fù)發(fā)性的骨髓瘤細(xì)胞上，療效很好，但是原研該藥物的價格非常昂貴，絕大部分的患者的經(jīng)濟(jì)條件不能承受該藥物的整體費用，目前隨著國產(chǎn)硼替佐米的上市，給大部分患者帶來了的希望，也給患者提供了更多積極有效的治療機(jī)會。在謝佳等[20]的研究中，研究數(shù)據(jù)表明，兩組完成3 個療程的臨床總反應(yīng)率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其中對照組的總反應(yīng)率是77.78%，研究組的總反應(yīng)率是81.82%，兩組間皮疹、帶狀皰疹、嘔吐、肝功能損害、腹瀉、乏力、便秘、肺部感染、外周神經(jīng)病變、白細(xì)胞減少發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與本次研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，與進(jìn)口原研硼替佐米治療相比，國產(chǎn)硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床效果幾乎相當(dāng)，也未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，且國產(chǎn)硼替佐米價格更低，因此，國產(chǎn)硼替佐米值得推廣。