子宮內膜潛伏期結核患者IVF/ICSI妊娠結局的影響因素分析

潘丹，楊元利，李羅娟，李娜，王婷，周寒鷹，師娟子，劉項*

(1.西北婦女兒童醫院,西安 710004;2.西安市胸科醫院,西安 710100;3.陜西省城固縣醫院,漢中 723200)

WHO《2022年全球結核病報告》顯示我國2021年結核病估算發病率7.4%,在30個結核病高負擔國家中我國估算結核病發病數排第3位,僅低于印度和印度尼西亞[1]。生殖器結核是肺外結核的最常見部位。生殖系統結核感染往往為潛伏期,沒有明確的臨床癥狀,不孕可能是潛伏期結核患者的唯一表現[2-3],40%不孕女性合并潛伏期結核[4]。對于育齡期女性來說,子宮內膜作為結核感染第二大受累生殖器官,占比達50～60%[5-6]。

生殖器潛伏期結核患者抗結核治療對妊娠結局的影響頗有爭議。Jindal等[7]對169例內膜結核PCR檢測陽性患者進行規律抗結核治療,其1年內自然妊娠率達59.8%,且與對照組相比無顯著差異。亦有研究認為抗結核治療并不能改善生殖器潛伏期結核患者的自然妊娠結局[8],然而此研究并未將輸卵管、內膜或卵巢結核分開,且并未對比兩組中內膜結核患者的妊娠結局。目前對于內膜潛伏期結核患者IVF/ICSI助孕妊娠結局的研究較少。本研究回顧性分析抗結核治療對內膜結核患者IVF/ICSI妊娠結局的影響。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析從西北婦女兒童醫院生殖醫學中心數據庫導出的2017年1月至2021年12月期間的IVF/ ICSI-ET數據。以內膜潛伏期結核組患者為參照,按照年齡、IVF/ICSI周期數、是否合并宮腔粘連、子宮畸形等因素,采用1∶5病例對照配對。所有患者年齡≤43歲且均進行新鮮周期胚胎移植。排除標準:(1)進行≥3個周期IVF/ICSI促排卵周期;(2)不包含內膜潛伏期結核病的其他結核患者;(3)存在未被處理的子宮腔疾病,包括中重度宮腔粘連、粘膜下肌瘤、內膜息肉等;(4)合并甲狀腺功能異常、血糖異常等病情未控制平穩者;(5)男女雙方中有任何一方存在染色體異常者。

根據是否合并子宮內膜潛伏期結核將患者分為內膜潛伏期結核組(n=74)及對照組(n=370)。本研究已通過西北婦女兒童醫院生殖醫學倫理委員會審核(醫倫會審[2022]第007號)

二、研究方法

1.助孕前內膜結核診斷與治療:對于既往合并結核病史、本次IVF助孕前肺部X-線片或TB-PPD試驗陽性患者必須進行宮腔鏡檢查及內膜活檢。若病理檢查發現內膜結核[9],則建議于專科醫院進行規范性抗結核治療6～9月,停藥2月復查宮腔鏡及病檢,確定無結核病灶者開始IVF/ICSI助孕治療。

2.促排卵及取卵:患者在完善各項檢查后根據患者實際情況選擇合適的促排卵方案。至少2個卵泡直徑≥18 mm或3個卵泡直徑≥17 mm 時,肌肉注射人絨毛膜促性腺素(HCG,珠海麗珠)5 000～10 000 U。扳機36～38 h后在陰道超聲引導下穿刺采卵。

3.胚胎評估及移植:按照Peter卵裂期胚胎評分系統評估第3天(D3)胚胎質量,Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級胚胎視為可用胚胎,Ⅰ級和Ⅱ級胚胎視為優質胚胎。第5天(D5)可利用囊胚為≥3期、內細胞團和滋養層評級至少包含一個“B”及以上;第6天(D6)可利用囊胚為≥4期、內細胞團和滋養層評級至少包含一個“B”及以上。所有患者均進行新鮮周期移植,根據患者年齡、病史和本周期胚胎發育情況,移植1～2枚D3卵裂期胚胎或D5囊胚。

4.黃體支持:所有患者于取卵日開始給予黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同;默克雪蘭諾,德國)90 mg陰道給藥,1次/d;或黃體酮軟膠囊(安琪坦;博賞,法國)0.2 g陰道給藥,3次/d。胚胎移植后加用地屈孕酮片(達芙通;蘇威,荷蘭)10 mg口服,3次/d。正常情況下繼續黃體支持至移植60 d后逐漸減量停藥。

5.妊娠判斷:囊胚移植12 d或者卵裂期胚胎移植14 d后檢測血清β-HCG水平,β-HCG>7 U/L為HCG陽性;胚胎移植后4～5周B超下宮腔內見孕囊及胎心定義為臨床妊娠。正常妊娠28周及以上活胎分娩定義為活產,未達到妊娠28周因各種原因流產者定義為流產。

6.觀察指標:主要包括患者基本資料及可用胚胎數、優質胚胎數、臨床妊娠率、流產率、活產率。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%;早產率=小于37周分娩的周期數/活產周期數×100%;活產率=活產周期數/移植周期數×100%;雙胎率=分娩活雙胎的周期數/活產周期數×100%。

三、統計學方法

結 果

一、兩組患者的一般情況比較

本研究共納入444例患者,其中合并內膜潛伏期結核治療后助孕患者(內膜潛伏期結核組)74例,未合并內膜潛伏期結核的匹配患者(對照組)370例。內膜潛伏期結核組患者不孕年限長、基礎竇卵泡數(AFC)少、原發不孕及輸卵管病變占比大,且差異有統計學意義(P<0.05);而兩組間年齡、體質量指數(BMI)、基礎卵泡刺激素(bFSH)水平等差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般資料比較[(-±s),n(%)］

二、兩組患者的促排卵及胚胎情況比較

與對照組相比,內膜潛伏期結核組患者拮抗劑方案占比多,Gn天數少,HCG日E2值低及內膜薄,獲卵數、可用胚胎數及優質胚胎數均少(P<0.05);而兩組間總Gn劑量,HCG日孕酮(P)值、IVF受精比例等差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 患者促排卵及胚胎情況比較[(-±s),n(%)］

三、兩組患者的新鮮周期妊娠結局比較

與對照組相比,內膜潛伏期結核組患者移植單胚胎占比及囊胚占比均少,差異均有統計學意義(P<0.05);兩組間臨床妊娠率、早產率、活產率、雙胎率等差異均無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者新鮮周期妊娠結局比較(%)

四、活產率影響因素的Logistic回歸分析

在校正了年齡、BMI、AFC、是否合并宮腔粘連、HCG日內膜厚度、移植胚胎個數、移植胚胎形態等相關混雜因素后,內膜潛伏期結核經治療后不影響新鮮周期活產率[OR=1.078,95%CI(0.591,1.969),P=0.806];而宮腔粘連[OR=0.495,95%CI(0.257,0.953),P=0.035]及HCG日內膜厚度[OR=1.13,95%CI(1.031,1.239),P=0.009]是活產率的獨立影響因素(表4)。

表4 活產結局影響因素的Logistic回歸分析

討 論

潛伏期結核由于無明顯的臨床癥狀(如發熱、咳嗽、低熱、盜汗等),往往很難發現。而結核分枝桿菌因其在巨噬細胞內緩慢分裂且與機體獲得性免疫反應相互作用,其潛伏期可長達1～2年之久[10]。潛伏期結核桿菌仍存有活力[11-12],其可導致體內炎性因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1B、IL-2和IL-6等活性增強[13],Th-1細胞活性上調及Th-2細胞活性下降,最終導致育齡期女性妊娠失敗或丟失[14-15]。除了上述免疫反應外,子宮內膜結核亦會引起機體內分泌紊亂、微血栓形成和抗磷脂抗體的激活導致胚胎著床失敗[16-17]。

有研究認為,既往肺結核病史且未經治療者,IVF助孕治療后臨床妊娠率和活產率均低于正常人群[18]。另有研究報道,子宮內膜潛伏期結核即使經過抗結核治療后,仍然出現優胚率低、內膜容受性差等影響妊娠結局[19],但此研究樣本量少,且并未對諸如內膜厚度等混雜因素進行校正。本研究通過Logistic回歸分析,校正了內膜厚度等影響因素后,發現內膜潛伏期結核者經過規律抗結核治療后其新鮮周期活產率與對照組相似(59.5% vs. 60.5%,P=0.806),這可能與抗結核治療后體內免疫內分泌環境逆轉[20]、子宮內膜血流改善、I型宮腔粘連發生率下降及內膜厚度增加有關[21]。

本研究中,宮腔粘連及內膜厚度是影響活產率的獨立危險因素。這可能和宮腔粘連引起的內膜基底層損傷導致修復障礙以及子宮內膜血管損傷[22],較薄的子宮內膜厚度影響胚胎植入、臨床妊娠及活產相關[23]。

本研究中內膜潛伏期結核組基礎竇卵泡數、獲卵數、可用胚胎數及優質胚胎數均少于對照組。這與既往的研究結果一致,可能與潛伏期結核導致卵巢局部組織纖維化和血管損傷、儲備功能下降有關[24]。

由于孕婦對X-線片及CT檢查的排斥,結核病的診斷存在很大延遲,故粟粒性和腦性結核病的發病率很高,其對母胎帶來極大的危害[25-26]。孕期結核感染可能與既往潛伏感染、IVF-ET助孕及妊娠后母體免疫重建有關系[27]。IVF/ICSI助孕促排卵期間,超生理水平的雌、孕激素水平導致血管通透性增加,可能增加結核擴散[28];孕期雌、孕激素及HCG直接抑制T細胞功能導致機體免疫重建的發生,可能導致結核復燃[29-30]。有學者對IVF-ET助孕妊娠的7例粟粒性結核病患者進行研究發現,其中有6例患者在IVF助孕之前胸部X線片顯示陳舊性肺結核[25]。本研究無患者在IVF助孕期間及孕期出現結核感染或復燃,亦未出現結核感染相關并發癥,如孕中期胎膜早破、難免流產甚至新生兒先天性結核等[31]。這與IVF助孕前進行了結核排查和/或預防性抗結核治療有很大關系。

綜上所述,子宮內膜潛伏期結核患者,經過規范抗結核治療后并不影響其后IVF周期妊娠結局。因此,對于結核高危因素者,IVF助孕之前通過宮腔鏡檢查及內膜活檢排除內膜潛伏期結核是非常必要的。鑒于促排卵及妊娠作為結核復燃的高危因素,僅有極個別潛伏期結核患者選擇直接行IVF助孕治療,因此本文并未納入這部分患者。另外,本文為回顧性研究且僅隨訪到新鮮周期的妊娠結局,故研究結果尚需要更大樣本量的隨機對照研究進一步證實。