子宮內膜厚度對子宮腺肌病患者IVF/ICSI胚胎移植后妊娠結局的影響

徐潔，劉曉娟，蔡賀，施文浩，師娟子

(西北婦女兒童醫院生殖中心,西安 710000)

胚胎植入需要胚胎和子宮內膜之間的相互作用,胚胎發育和子宮內膜之間的同步性是輔助生殖技術(ART)成功的關鍵因素之一[1]。除了胚胎質量,子宮內膜容受性也被廣泛認為是影響ART結局的主要因素之一。

子宮腺肌病是一種子宮內膜組織異位于子宮平滑肌層內的婦科疾病[2]。有研究報道,在接受ART治療的不孕癥患者中,子宮腺肌病的發生率為7.5%～24.4%[3-4]。子宮腺肌病會影響子宮蠕動、精子在子宮腔內的運輸和胚胎植入,最終導致患者生育能力下降[5]。ART是目前解決不孕癥的有效方法之一,體外受精-胚胎移植技術已經成為解決由于子宮腺肌病導致不孕的常用方法[6]。有研究發現,在接受ART治療時,子宮腺肌病對子宮內膜容受性有負面影響。診斷為子宮腺肌病的女性妊娠率較低、流產率較高,胚胎反復種植失敗(RIF)發生率較高[7]。

子宮內膜厚度(endometrial thickness,EMT)是評價子宮內膜容受性最常用的指標之一。關于子宮內膜厚度能否預測ART助孕的妊娠結局,目前尚無共識。但是多數研究認為,子宮內膜薄與低妊娠率相關[8]。然而,很少有研究關注子宮腺肌病患者子宮內膜厚度與胚胎移植臨床結局之間的關系。此外,大多數研究只報道了臨床妊娠率,并沒有報道總的妊娠丟失風險,而這對于不孕癥患者來說同樣具有重要意義[9]。因此,本文旨在探討子宮腺肌病患者IVF/ICSI胚胎移植后獲得臨床妊娠及活產的最佳子宮內膜厚度,并評估子宮內膜厚度對妊娠結局的影響。

資料與方法

一、研究對象及分組

收集2015年1月1日至2022年1月31日期間,于西北婦女兒童醫院生殖中心以子宮腺肌病為不孕因素之一行IVF/ICSI胚胎移植的患者資料。

納入標準:(1)診斷中包含子宮腺肌病;(2)每個周期至少移植1枚胚胎;(3)女性年齡在22～49歲之間。

排除標準:(1)夫婦雙方任意一方染色體異常;(2)子宮先天性畸形;(3)接受胚胎植入前遺傳學檢測(PGT)的周期;(4)使用供精或供卵的患者;(5)取消移植周期、無獲卵或無可移植胚胎周期;(6)生育力保存周期;(7)未經處理的影響胚胎移植妊娠結局的子宮內因素:如子宮內膜息肉、子宮內粘連、子宮內膜結核病史、輸卵管積水伴子宮腔回流等。

共1 100個移植周期符合標準被納入研究。新鮮移植周期扳機日通過經陰道超聲測量子宮內膜厚度,凍融胚胎移植(FET)周期在黃體酮給藥日通過經陰道超聲測量子宮內膜厚度。根據子宮內膜厚度進行分組,共分為9組:子宮內膜厚度<6.0 mm組(n=13)、6.0～6.9 mm組(n=26)、7.0～7.9 mm組(n=47)、8.0～8.9 mm組(n=141)、9.0～9.9 mm組(n=233)、10.0～10.9 mm組(n=214)、11.0～11.9 mm組(n=176)、12.0～12.9 mm組(n=116)和≥13.0 mm組(n=134)。

本研究為回顧性研究。由西北婦女兒童醫院倫理委員會審查并批準(2022007)。

二、研究方法

1.子宮腺肌病診斷標準:(1)繼發性進行性痛經、月經過多等臨床表現;(2)婦科檢查提示子宮增大、質地硬、伴或不伴壓痛;(3)存在兩種或兩種以上超聲檢查標準:①子宮肌層不對稱增厚;②子宮肌層囊性灶;③肌層內島狀高回聲信號;④扇形陰影;⑤子宮內膜下線狀或點狀回聲,子宮內膜芽狀突起;⑥病灶內有條狀血流信號穿過;⑦結合帶形態不規則;⑧結合帶不連續或中斷,結合帶厚度>12 mm[7]。由我中心兩名專業醫生使用相同型號的超聲儀器對所有子宮腺肌病患者進行重復超聲檢查。必須同時滿足上述三項標準,方能診斷為子宮腺肌病。

2.子宮內膜厚度測量:在新鮮移植周期扳機日或凍融移植周期黃體酮給藥日,使用二維6.67 MHz探頭進行經陰道超聲掃描(SSD-ALPHA7;日立阿洛卡,日本)。由兩名有經驗的醫生使用經陰道超聲對每個患者的子宮內膜厚度進行測量。測量單位以毫米(mm)表示。

3.妊娠結局判定:(1)妊娠:胚胎移植術后12～14 d測量血清β-HCG濃度≥7 U/L;(2)生化妊娠:當血清β-HCG濃度≥7 U/L時,尚未經超聲證實臨床妊娠的情況下,血清β-HCG指標下降;(3)臨床妊娠:經B超證實宮內或宮外可見妊娠囊;(4)流產:確定宮內妊娠后,≤20周妊娠自發終止[10];(5)妊娠丟失:生化妊娠與流產的總和;(6)活產:妊娠超過24周的活產嬰兒。

4.觀察指標:包括妊娠率、妊娠丟失率、臨床妊娠率、流產率、活產率、異位妊娠率、分娩時孕周和新生兒出生體重。妊娠率=妊娠周期數/移植周期數×100%;妊娠丟失率=妊娠丟失周期數/妊娠周期數×100%;臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%;流產率=流產周期數/臨床妊娠周期數×100%;活產率=活產周期數/移植周期數×100%;異位妊娠率=異位妊娠周期數/臨床妊娠周期數×100%。

三、統計學分析

使用基于R語言的Empower Stats 4.1軟件進行統計分析。連續變量使用平均值±標準差表示,分類變量使用率表示。使用分類變量的單因素方差分析和χ2檢驗對各組之間的變量進行比較。進行平滑曲線擬合以評估子宮內膜厚度與妊娠結局之間是否存在任何非線性關系。再使用回歸模型分析子宮內膜厚度與妊娠結局之間的閾值效應。P<0.05被認為差異具有統計學意義。

結 果

本研究分析了1 100個子宮腺肌病患者行IVF/ICSI助孕的移植周期,總妊娠率為64.36%,臨床妊娠率為52.18%,活產率為36.64%。

一、各組間患者基礎資料比較

所有患者根據扳機日/黃體酮轉化日子宮內膜厚度進行分組,各組女性年齡、不孕持續時間、移植胚胎類型差異沒有統計學意義(P>0.05);體質量指數(BMI)、移植胚胎數量及原發性不孕占比差異有統計學意義(P<0.05)。BMI在6.0～6.9 mm組患者中最低,≥13.0 mm組患者中最高;移植胚胎數量在≥13.0 mm組中最低,6.0～6.9 mm組中最高;原發性不孕占比在<6.0 mm組中最低,≥13.0 mm組中最高(表1)。

表1 患者基礎資料比較[(-±s),n(%)］

續表

二、各組間患者妊娠結局比較

各組的妊娠率、妊娠丟失率、臨床妊娠率、流產率和活產率之間存在顯著差異(P<0.05)。<6.0 mm組的妊娠率、臨床妊娠率、活產率最低,妊娠丟失率、流產率最高;12.0～12.9 mm組的妊娠率、臨床妊娠率、活產率最高,妊娠丟失率、流產率最低。此外,異位妊娠率、分娩孕周和新生兒出生體重在各組之間無顯著差異(P>0.05)(表2)。

表2 患者妊娠結局比較[(-±s),%］

續表

三、子宮內膜厚度與臨床結局之間的相關性

為了控制年齡、不孕持續時間、BMI、移植胚胎數、移植胚胎類型和不孕類型對妊娠結局的影響,進行多變量Logistic回歸分析,以評估子宮內膜厚度與妊娠結局之間的相關性。根據上述因素進行調整后,發現子宮內膜厚度與妊娠率[aOR=1.09,95%CI(1.03,1.17),P<0.05]、臨床妊娠率[aOR=1.10,95%CI(1.04,1.17),P<0.05]、妊娠丟失率[aOR=1.06,95%CI(1.00,1.15),P<0.05]、流產率[aOR=1.05,95%CI(1.00,1.15),P<0.05]和活產率[aOR=1.11,95%CI(1.05,1.18),P<0.05]之間存在顯著相關性。子宮內膜厚度與異位妊娠率、分娩孕周和新生兒出生體重之間的相關性不顯著(P>0.05)(表3)。

表3 子宮內膜厚度與臨床結局之間的相關性

四、曲線擬合

對于子宮內膜厚度、妊娠率、臨床妊娠率和活產率等連續變量,制作擬合曲線。中間線表示變量之間的平滑曲線,兩側線代表95%置信區間的上限和下限。所有曲線均根據年齡、不孕年限、體質量指數、不孕類型以及移植胚胎的數量和類型進行了調整。隨著子宮內膜厚度的增加,妊娠率呈線性上升趨勢,臨床妊娠率和活產率則先上升后下降(圖1～3)。使用閾值效應分析發現子宮內膜厚度與妊娠率之間呈線性關系(P>0.05;圖1),與臨床妊娠率之間存在非線性關系(P<0.05;圖2),與活產率之間存在非線性關系(P<0.05;圖3)。

圖1 子宮內膜厚度與妊娠率的關系(曲線擬合)

圖2 子宮內膜厚度與臨床妊娠率的關系(曲線擬合)

圖3 子宮內膜厚度與活產率的關系(曲線擬合)

五、閾值效應分析

分析子宮內膜厚度與臨床妊娠率和活產率的閾值效應。子宮內膜厚度是臨床妊娠率和活產率的一個非線性顯著預測因子,臨床妊娠率轉折點為10 mm,活產率轉折點為7.9 mm。當子宮內膜厚度在10 mm以內時,子宮內膜厚度每增加1 mm,臨床妊娠率增加21%;當子宮內膜厚度≥10 mm時,臨床妊娠率及活產率沒有顯著增加,但趨于穩定。當子宮內膜厚度在7.9 mm以內時,子宮內膜厚度每增加1 mm,活產率增加77%;當子宮內膜厚度≥7.9 mm時,臨床妊娠率及活產率沒有顯著增加,但趨于穩定(表4)。

表4 子宮內膜厚度與臨床結局的閾值效應分析

討 論

子宮腺肌病是一種非腫瘤性良性子宮疾病,其特征是子宮內膜侵入子宮肌層,異位子宮內膜腺體和間質存在于子宮肌肉組織內,周圍是肥厚和增生的子宮肌層[11]。子宮腺肌病通常呈彌漫性,體積龐大,主要影響子宮后壁,被稱為彌漫性子宮腺肌病。當子宮腺肌病局限時,可能表現為結節(子宮腺肌瘤),偶爾被誤診為肌瘤[11]。多年來,子宮腺肌病的診斷是基于子宮切除標本的病理組織檢查。近年來,隨著影像學技術的發展,經陰道超聲(TVS)和磁共振成像(MRI)技術在診斷子宮腺肌病時發揮了很大作用,其敏感性分別為72%和77%,特異性分別為81%和89%[12]。子宮腺肌病的主要臨床表現包括月經過多和痛經,臨床檢查通常提示子宮變大、變硬,部分女性可能伴有慢性盆腔疼痛[7]。本研究在選擇研究人群時,綜合了臨床表現、婦科檢查和經陰道超聲的結果,提高了子宮腺肌病診斷的準確性。

子宮腺肌病患者的子宮內膜容受性似乎是受損的。已經發現,子宮腺肌病患者分泌期子宮內膜間質血管化增加,這可能會破壞子宮內膜環境,從而對胚胎植入產生負面影響[13]。子宮內膜容受性是影響胚胎移植妊娠結局的關鍵因素之一,使用經陰道超聲測量子宮內膜厚度通常用于幫助評估子宮內膜轉化時間和子宮內膜容受性,具有無創、簡單、方便、成本低、可重復性強等優點[14]。目前對于子宮內膜厚度與妊娠結局之間的關系尚無共識。在之前的研究中,測量子宮內膜的時間點不盡相同,如HCG給藥當天、取卵當天或胚胎移植當天測量等;除此之外,控制性卵巢刺激方案、凍融胚胎移植(FET)內膜準備方案、移植胚胎數量和胚胎類型等其他方面因素也有所不同[15-17]。一項包含14項研究的薈萃分析顯示,不能將子宮內膜厚度作為決定取消周期或全胚冷凍的依據,關于IVF中子宮內膜厚度與妊娠率之間的關系也未能得出令人信服的結論[18]。

Liu 等[17]的研究發現,與子宮內膜厚度在 3～8 mm的患者相比,子宮內膜厚度≥9 mm的患者持續妊娠的可能性明顯更高。Groenewoud等[8]對FET周期的回顧性研究發現,補充孕酮當天子宮內膜厚度為9～14 mm的患者其胚胎植入率和妊娠率較高。有研究顯示,在激素替代FET周期中,當子宮內膜厚度維持在8.7～14.5 mm范圍時,將獲得最佳活產率,而子宮內膜過薄或過厚,活產率將降低[19]。本研究報告了子宮腺肌病患者IVF/ICSI胚胎移植后,為了獲得最佳妊娠結局的子宮內膜厚度最小閾值。結果表明,7.9 mm內膜厚度是子宮腺肌病患者獲得最佳活產率的最低閾值。當子宮內膜厚度大于7.9 mm時,活產率并沒有顯著增加但趨于穩定,此時的活產率被認為是最佳的,因此可以獲得與最佳活產率相關的子宮內膜厚度范圍;如果子宮內膜厚度過薄,活產率就會降低。本研究從統計學角度探討了子宮腺肌病患者子宮內膜厚度對最佳活產率的最佳范圍,其結果具有重要的臨床意義。

本研究還發現,子宮腺肌病患者在行IVF/ICSI胚胎移植時,隨著子宮內膜厚度的增加,其臨床妊娠率和活產率呈上升趨勢。當子宮內膜厚度在12.0～12.9 mm時,其臨床妊娠率和活產率最高,當子宮內膜厚度超過13 mm時,其臨床妊娠率和活產率略有下降。本研究中子宮內膜厚度<8 mm的患者中原發性不孕患者的比例明顯低于子宮內膜≥8 mm的患者,這提示子宮內膜薄可能是先前子宮腔操作導致的結果。

本研究沒有發現子宮腺肌病患者子宮內膜厚度對早產或者新生兒出生體重有任何顯著影響,與之前的一些相關研究[18-19]結果一致。但Ribeiro 等[16]發現出生體重評分因子宮內膜厚度的不同而顯著不同,可能與本研究入選的人群不同有關。

本研究仍有局限性。首先,這是一項基于隨訪數據的回顧性研究;第二,子宮內膜厚度超聲測量可能會存在一些主觀差異;第三,當子宮內膜厚度超過13 mm時,妊娠率、臨床妊娠率、活產率都略有下降,但使用閾值分析時卻沒能計算出切點上限值。未來需要收集更多的子宮腺肌病患者IVF/ICSI胚胎移植周期資料,尤其是子宮內膜較厚的周期,希望能夠確定獲得最佳妊娠結局子宮內膜厚度的最佳范圍。

綜上所述,子宮腺肌病患者IVF/ICSI胚胎移植中,當子宮內膜厚度≥7.9 mm時,可以獲得令人滿意的活產率,如果子宮內膜過薄,活產率將降低。基于此研究結果,當子宮內膜厚度達到7.9 mm且其他條件合適時,就可以進行內膜轉化,準備胚胎移植,無需繼續等待或用藥使內膜變厚。本研究也發現子宮腺肌病患者的子宮內膜厚度與母親的早產風險和新生兒出生體重無顯著相關性。