非藥物干預對體外受精-胚胎移植患者負性情緒及妊娠結局影響的網狀Meta分析

楊卓群，劉琳，王笑艷，劉慧慧，朱晶晶，胡俊平，*

(1.蘭州大學護理學院,蘭州 730000;2.蘭州大學第一醫院生殖醫學中心,蘭州 730000)

近年來,由于受社會壓力、環境污染以及三胎政策實施等因素的影響,不孕癥的發病率呈快速上升趨勢,我國不孕癥發病率高達25%[1]。IVF-ET技術是不孕癥的主要治療手段,為不孕癥患者帶來了生育的希望。但該技術具有治療周期長、費用昂貴、侵入性操作較多、結果不確定等特點,同時患者在行IVF-ET治療過程中還承受著來自家庭和社會的各種心理壓力,導致IVF-ET患者極易出現不同程度的負性情緒,其中焦慮、抑郁情緒最為突出[2]。研究顯示,這些負性情緒可通過心理-神經-免疫-內分泌網絡影響母胎界面的免疫穩態、囊胚的孵化以及子宮內膜容受性,進而影響胚胎滋養層的增殖、侵襲、血管重塑等,最終導致不良的妊娠結局[3]。而不良的妊娠結局又進一步加重患者的負性情緒,由此形成不孕癥惡性循環,對患者的生育生活質量產生極大影響[4]。因此,亟須對IVF-ET患者進行干預,以緩解負性情緒,提高生育生活質量,改善妊娠結局。非藥物干預作為IVF-ET治療的輔助手段,易實施、無副作用,能有效緩解患者負性情緒,并提高臨床妊娠率[5]。盡管許多研究者已采取非藥物干預方法來改善IVF-ET患者負性情緒和妊娠結局且取得了較好的效果,但目前尚無證據證實哪種非藥物干預方法的效果更好。本研究旨在通過網狀Meta分析,綜合評價非藥物干預對IVF-ET患者負性情緒及妊娠結局的干預效果,為臨床醫護人員合理選擇非藥物干預方法提供循證依據。

資料與方法

一、納入與排除標準

納入標準:(1)研究類型:隨機對照試驗(RCT);(2)研究對象:接受IVF/ICSI-ET治療的女性患者;(3)干預措施:干預組采用非藥物干預方法,包括認知行為療法、正念療法、表達性寫作、耳穴貼壓、聚焦解決模式、曼陀羅彩繪療法、音樂療法、經皮穴位電刺激,其中經皮穴位電刺激的頻率為2 Hz、電流為9～25 mA;對照組均是常規護理;(4)結局指標:焦慮、抑郁及臨床妊娠率。

排除標準:(1)非中英文文獻;(2)結局指標無法提取;(3)干預措施為2種或2種以上的非藥物干預;(4)綜述、會議、研究報告及個案類文獻。

二、文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫、萬方數據庫,檢索時間為建庫至2022年11月。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。中文檢索詞包括:體外受精、胚胎移植、試管嬰兒、IVF、ART、不孕、輔助生殖、認知行為、正念、表達性寫作、書寫表達、耳穴、耳壓、聚焦解決模式、焦點解決模式、曼陀羅、音樂、經皮穴位電刺激、經皮電刺激等;英文檢索詞包括:IVF、ICSI、in vitro fertilization、infertility、intracytoplasmic sperm injection、assisted reproduction、embryo transfer、test-tube baby、cognitive behavioral therapy、mindfulness、expressive writing、expressive writing therapy、auricular pressure、auricular plaster、auricular point sticking、focused solution model、solution focused brief therapy、SFBT、mandala painting、music、music therapy、transcutaneous electrical acupoint stimulation、TEAS等。

三、文獻篩選與資料提取

2名研究者嚴格按照納入標準和排除標準,獨立并交叉進行文獻閱讀、篩選及資料提取。當2名研究者意見不一致時,則由第3名研究者協助判斷。資料提取內容包括作者、年份、國家、樣本量、年齡、干預方法、評估工具、結局指標等。

四、文獻質量評價

2名研究者根據Cochrane Handbook推薦的“偏倚風險評估方法”[6]對納入的45項隨機對照研究進行質量評價;當存在異議時,則由兩人協商或第3名研究者協助解決。當納入的研究完全滿足評價標準時質量等級為A,部分滿足評價標準時質量等級為B,完全不滿足評價標準時質量等級為C。

五、統計學分析

使用RevMan5.4.1軟件進行直接Meta分析。連續性變量采用標準化均數差(SMD)表示,二分類變量采用比值比(OR)表示,同時計算95%的可信區間(95%CI)。若I2≤50%且P>0.1,表示各研究間異質性較小,選用固定效應模型;若I2>50%或P≤0.1,表示各研究間異質性較大,選用隨機效應模型;并采用逐一剔除法進行敏感性分析或僅進行描述性分析。采用Stata 17.0軟件進行網狀Meta分析,繪制其網狀關系圖、森林圖、漏斗圖。通過累積排序概率圖下面積(SUCRA)反映各干預措施成為最佳的可能性大小,其值越大,說明可能性就越大。以0.05為檢驗水準。

結 果

一、文獻檢索結果

共檢索相關文獻6 561 篇,排除重復文獻及不符文獻6 097篇后,對剩下的464篇文獻進行全文閱讀,最終納入45篇[7-51]文獻(圖1)。

圖1 文獻篩選流程及結果

二、納入文獻的基本特征和質量評價

納入的研究開展于8個國家,共計納入患者5 641例,涉及8種非藥物干預方法,文獻質量等級均為B。27篇[7-8,12,14-15,17,19-20,23,25,27-28,30-33,35-39,41,45,47-49,51]文獻描述了隨機序列產生的具體方法;7篇[15,30,36,39,41,49,51]文獻提及了分配隱藏;1篇[36]文獻對參與者實施了盲法;4篇[26,30,49,51]文獻對研究者實施了盲法;5篇[26,30,39,49,51]文獻對結果測評者實施了盲法;12篇[29,31,35-36,38-39,41,47-51]文獻說明了失訪和退出情況。所有納入的文獻結局資料完整,未發現選擇性報告偏倚。納入文獻的基本特征見表1。

三、統計分析結果

1.網狀關系圖:基于不同結局指標繪制網狀關系圖(圖2a、b、c)。圖中每個圓點代表一種非藥物干預方法,圓點的大小即是各非藥物干預方法所納入樣本量的大小;兩圓點之間的實線表示兩種非藥物干預方法之間有直接比較,實線越粗表示兩種非藥物干預方法之間直接比較研究的數量越多。

A:認知行為療法;B:正念療法;C:表達性寫作;D:耳穴貼壓;E:聚焦解決模式;F:曼陀羅彩繪療法;G:音樂療法;H:經皮穴位電刺激;I:常規護理。圖2 不同結局指標的網狀關系圖

2.發表偏倚漏斗圖:基于不同結局指標所納入的研究繪制漏斗圖(圖3 a、b、c)。結果顯示,焦慮和抑郁的漏斗圖分布存在不對稱,提示存在發表偏倚及小樣本效應可能性較大;臨床妊娠率的漏斗圖分布基本對稱,提示存在發表偏倚及小樣本效應可能性較小。個別研究分布較分散或在可信區間外,考慮可能與納入研究的質量、樣本量及異質性有關。

a.焦慮;b.抑郁;c.臨床妊娠率。A:認知行為療法;B:正念療法;C:表達性寫作;D:耳穴貼壓;E:聚焦解決模式;F:曼陀羅彩繪療法;G:音樂療法;H:經皮穴位電刺激;I:常規護理。圖3 納入研究結局指標的發表偏倚漏斗圖

四、Meta分析結果

1.焦慮:共納認知行為療法、正念療法、表達性寫作、耳穴貼壓、聚焦解決模式、曼陀羅彩繪療法、音樂療法7種非藥物干預方法。除表達性寫作和曼陀羅彩繪療法外,其他非藥物干預方法均存在明顯異質性。分別進行敏感性分析以尋找異質性來源,未發現認知行為療法的異質性來源;正念療法的異質性主要來源于吳小妹等[20]的研究,耳穴貼壓的異質性主要來源于唐暉等[27]和田曉[31]的研究,音樂療法的異質性主要來源于張紅梅等[40]和許曉立等[44]的研究,分別將其剔除后,結果方向均未發生改變,表明此研究結果穩定性較強。考慮聚焦解決模式納入的研究較少,進一步合并分析意義不大,因此進行描述性分析。徐麗等[33]和孫利潔等[34]的研究均是聚焦解決模式與常規護理的比較,對原始數據進行Meta分析后,結果顯示均為P<0.01,提示聚焦解決模式在降低焦慮水平方面優于常規護理;而網狀Meta分析結果顯示,聚焦解決模式和曼陀羅彩繪療法與常規護理相比差異無統計學意義(P>0.05),分析原因,可能與納入研究的數量及異質性較大有關。綜上所述并結合分析結果顯示,除表達性寫作外,其他6種非藥物干預方法在降低焦慮水平方面均優于常規護理(表2)。

表2 不同干預方法對IVF-ET患者焦慮影響的Meta分析結果

網狀Meta分析結果顯示,認知行為療法、正念療法、耳穴貼壓、音樂療法在降低焦慮水平方面均優于常規護理(P<0.05),7種非藥物干預方法兩兩比較結果顯示正念療法優于音樂療法(P<0.05),其他干預方法兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)(圖4)。

A:認知行為療法;B:正念療法;C:表達性寫作;D:耳穴貼壓;E:聚焦解決模式;F:曼陀羅彩繪療法;G:音樂療法;I:常規護理。圖4 不同干預方法對IVF-ET患者焦慮影響的兩兩比較森林圖

7種非藥物干預方法在降低IVF-ET患者焦慮水平方面SUCRA排序依次為:正念療法(92.7%)>認知行為療法(72.3%)>聚焦解決模式(54.1%)>耳穴貼壓(51.7%)、音樂療法(51.7%)>曼陀羅彩繪療法(45.8%)>表達性寫作(20.2%)>常規護理(11.5%)。

2.抑郁:共納認知行為療法、正念療法、耳穴貼壓、聚焦解決模式、曼陀羅彩繪療法、音樂療法6種非藥物干預方法。除曼陀羅彩繪療法外,其余5種非藥物干預方法均存在明顯異質性。進行敏感性分析發現,正念療法的異質性主要來源于吳小妹等[20]的研究,音樂療法的異質性主要來源于董英輝等[43]的研究,分別將其剔除后,結果方向均未發生改變,表明此研究結果穩定性較強;其他研究間比較均未明確找到異質性來源?？紤]聚焦解決模式納入的研究較少,進一步合并分析意義不大,因此進行描述性分析。徐麗等[33]和孫利潔等[34]的研究均是聚焦解決模式與常規護理的比較,對原始數據進行Meta分析后,結果顯示P值分別是(P=0.000 1)和(P=0.91),提示聚焦解決模式改善IVF-ET患者抑郁情緒的效果尚無法確定,未來還需進一步開展原始研究進行驗證。網狀Meta分析結果顯示,曼陀羅彩繪療法與常規護理相比差異無統計學意義(P>0.05),分析原因可能與該干預方法納入研究的數量較少有關。綜上所述并結合分析結果顯示,認知行為療法、正念療法、曼陀羅彩繪療法、音樂療法在降低抑郁水平方面均優于常規護理(P<0.05)(表3)。

表3 不同干預方法對IVF-ET患者抑郁影響的Meta分析結果

網狀Meta分析結果顯示,認知行為療法、正念療法、音樂療法在降低抑郁水平方面優于常規護理(P<0.05),6種非藥物干預方法兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)(圖5)。

A:認知行為療法;B:正念療法;D:耳穴貼壓;E:聚焦解決模式;F:曼陀羅彩繪療法;G:音樂療法;I:常規護理。圖5 不同干預方法對IVF-ET患者抑郁影響的兩兩比較森林圖

6種非藥物干預方法在降低IVF-ET患者抑郁水平方面SUCRA排序依次為:正念療法(80.0%)>認知行為療法(73.4%)>音樂療法(66.3%)>耳穴貼壓(50.6%)>曼陀羅彩繪療法(47.9%)>聚焦解決模式(23.7%)>常規護理(8.1%)。

3.臨床妊娠率:共納認知行為療法、正念療法、表達性寫作、耳穴貼壓、聚焦解決模式、曼陀羅彩繪療法、音樂療法、經皮穴位電刺激8種非藥物干預方法。其中認知行為療法存在較大異質性,經敏感性分析發現,曹瑩麗等[11]的研究是異質性的主要來源,將其剔除后,結果方向未發生改變,表明此研究結果穩定性較強。其余研究間均無明顯異質性。綜上所述并結合分析結果顯示,認知行為療法、耳穴貼壓、音樂療法、經皮穴位電刺激在提高臨床妊娠率方面均優于常規護理(P<0.05)(表4)。

表4 不同干預方法對IVF-ET患者臨床妊娠率影響的Meta分析結果

網狀Meta分析結果顯示,與常規護理相比,認知行為療法、耳穴貼壓、音樂療法、經皮穴位電刺激顯著提高了臨床妊娠率(P<0.05),8種非藥物干預方法兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)(圖6)。

A:認知行為療法;B:正念療法;C:表達性寫作;D:耳穴貼壓;E:聚焦解決模式;F:曼陀羅彩繪療法;G:音樂療法;H:經皮穴位電刺激;I:常規護理。圖6 不同干預方法對IVF-ET患者臨床妊娠率影響的兩兩比較森林圖

8種非藥物干預方法在提高臨床妊娠率方面SUCRA排序依次為:認知行為療法(86.0%)>表達性寫作(64.3%)>耳穴貼壓(57.6%)>經皮穴位電刺激(55.9%)>正念療法(53.1%)>聚焦解決模式(49.4%)>音樂療法(44.4%)>曼陀羅彩繪療法(29.5%)>常規護理(9.8%)。

討 論

在降低IVF-ET患者焦慮水平方面,認知行為療法、正念療法、耳穴貼壓、聚焦解決模式、曼陀羅彩繪療法和音樂療法均優于常規護理,其中正念療法與音樂療法相比,正念療法降低焦慮水平的效果更明顯;在降低IVF-ET患者抑郁水平方面,認知行為療法、正念療法、曼陀羅彩繪療法和音樂療法與常規護理相比效果更顯著。

網狀Meta分析最佳概率排序結果顯示,正念療法在降低IVF-ET患者焦慮和抑郁水平方面均排序第一。因此,正念療法改善IVF-ET患者負性情緒成為最佳非藥物干預方法的可能性最大,這與Wang等[52]的研究結果以及加拿大情緒和焦慮治療網絡(CANMAT)指南[53]所給出的建議基本一致。不孕癥患者在行IVF-ET治療前已嘗試多種治療手段,部分患者還有不良孕產史及多次治療失敗的經歷,生理和心理上長期承受著不孕的壓力與痛苦,常有自責、自卑、孤獨感,過度沉溺于負性情緒中,無法以一種開放和非評判的方式意識到自己不愉快的想法和感受。而正念療法主張IVF-ET患者采取非評判、接納的態度對待負性情緒,摒棄過去錯誤的認知、感受以及不必要的思考,使患者產生積極的信念和心理反應,提高自身應對能力和自信心,從而達到調節心理健康狀況的效果[54]。其次,正念療法還可以通過身體掃描、冥想等改變與情緒有關的大腦活動來提高患者的自我調節能力,幫助患者減輕負性情緒[55]。正念療法與其他非藥物干預不同之處在于該方法能發揮患者自我接納、自我認知等積極的心理特質,通過積極的心理因素來減輕患者痛苦,保持樂觀。

與常規護理相比,認知行為療法、耳穴貼壓、音樂療法、經皮穴位電刺激均可有效提高IVF-ET患者臨床妊娠率。網狀Meta分析排序概率結果顯示,認知行為療法在提高IVF-ET患者臨床妊娠率方面成為最優非藥物干預方法的可能性最大。認知行為療法是通過患者的負性情緒和錯誤行為尋找其錯誤認知的根源,并通過改變患者的觀念、思維及行為等糾正錯誤認知,協助患者消除不良情緒、改變不良行為的一種心理治療方式[56]。目前,國內研究者對認知行為療法在IVF-ET患者中的應用進行了多項研究,研究結果均表明,該干預方法在改善IVF-ET患者心理狀態和妊娠結局方面有顯著效果[57-58]。本研究結果顯示,與其他非藥物干預方法相比,認知行為療法在提高IVF-ET患者臨床妊娠率方面效果最佳,原因可能為:(1)長期不孕或多次治療失敗的IVF-ET患者常常有嚴重的挫敗感、病恥感等負性情緒,甚至產生歪曲的認知,這些錯誤的信念會導致內分泌失調,影響機體正常排卵和妊娠。研究者在患者行IVF-ET治療過程中通過解釋、安慰等方式,幫助患者改變錯誤認知、重新認識自我,緩解其心理壓力,提高患者治療自信心和依從性,進而改善妊娠結局;(2)認知行為療法通過對IVF-ET患者實施放松訓練、冥想訓練等行為干預,實現IVF-ET患者負性情緒的良性調節,促使機體神經-內分泌保持平衡,間接影響了IVF-ET療效[59]。

本研究存在以下局限性:納入文獻的方法學質量等級均為B,文獻質量中等;納入的部分非藥物干預方法原始研究較少,樣本量較小;由于實驗性質原因,實施盲法難度大,可能存在實施偏倚;所納入的非藥物干預方法之間無直接比較研究,均是與常規護理的比較,因此,未來直接比較的結果可能與本研究結果存在一定的差異;因部分非藥物干預方法的RCT研究較少,本研究并未充分考慮非藥物干預的內容、形式及干預時間等因素對研究結果的影響。

綜上所述,不同非藥物干預方法在改善IVF-ET患者負性情緒、提高臨床妊娠率方面各有優勢,正念療法在改善IVF-ET患者負性情緒方面效果最佳,認知行為療法在提高IVF-ET患者臨床妊娠率方面效果最佳。由于本研究存在一定的局限性,建議未來開展更多高質量、大樣本的不同非藥物干預間直接比較的原始研究進一步驗證。