免疫炎癥因子在肝內膽管癌中的預測價值

劉桂玲， 竇杰， 孟慧娟， 馬炳奇

濰坊醫學院附屬醫院 a. 肝膽胰外科， b. 皮膚科， 山東 濰坊 261031

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是繼肝細胞癌之后最常見的原發性肝臟惡性腫瘤之一，起源于肝內二級以上膽管分支的上皮細胞。由于起源不同，ICC與肝細胞癌在發病機制、臨床表現、治療手段及預后方面存在顯著差異。同時，雖然ICC與膽囊癌及其他膽管癌有著共同的膽管細胞起源，但是其在流行病學、病理生物學、臨床表現和治療方式上顯示出獨有的特點。而且，ICC內部的異質性也十分明顯，可分為大膽管型和小膽管型兩個亞型［1-2］。根據美國國家癌癥研究所SEER數據庫的結果，ICC的總發病率為0.95/10萬人，在肝臟惡性腫瘤中的占比約為15%；而在歐洲、北美、亞洲、日本和澳大利亞等各國，ICC的發病率在過去20年一直在上升，其中泰國的發病率最高，為96/10萬人［3］。因此，ICC越來越受到重視。

1 ICC的治療現狀

手術切除是ICC的主要治療方式，亦是目前可潛在治愈ICC的唯一手段。對于潛在可切除且沒有手術禁忌的患者應進行手術治療；然而，只有20%～40%的ICC患者可以接受根治性手術，有些還需要廣泛切除和重建膽道，以獲得陰性的手術切緣。ICC患者通常表現為較大的局部晚期腫瘤，需要進行技術復雜和具有挑戰性的手術，這在一定程度上可能降低了手術切除率。ICC手術治療的生存獲益仍然不夠理想，據報道，在中位無病生存期為26個月的ICC患者中，復發率高達50%～60%；而在大多數研究中，ICC手術切除后的5年生存率為15%～40%［4］。

雖然手術切除是ICC潛在治愈的方法，但許多患者在診斷時已表現為多發腫瘤、大血管侵犯或者淋巴結轉移，超出了根治性切除的標準，失去了手術機會。這些患者可能適合局部區域治療或者系統治療，以及最佳的支持治療。局部區域治療或系統治療可以緩解患者的癥狀，并可能對總生存期產生積極影響［5］。

對于不可切除的ICC患者的局部區域治療包括放療、經動脈化療栓塞、經動脈灌注化療、放射栓塞和射頻消融等，然而目前還沒有公認的一線推薦方案。但是，這些局部區域治療手段對ICC患者來說是可選擇和安全可靠的。多項研究結果顯示：對于不可切除或者復發性ICC患者，局部區域治療可控制疾病進展并延長生存期，或者作為轉化治療的手段實現腫瘤降期與手術切除的目標［4-5］。

ICC系統治療的手段主要包括全身化療、靶向和免疫治療。目前ICC相關的臨床試驗存在著一定的局限性。一方面，與肝細胞癌相比，同質性的ICC患者入組數量有限，影響了研究的準確性；另一方面，部分研究納入了膽囊癌及其他膽管癌患者作為研究整體，這些研究結果用于ICC治療推薦不夠可靠。即使研究獲得陽性結果，也不能作為當前的臨床實踐標準。全身化療在ICC系統治療中發揮著不可替代的作用。Primrose等［6］研究確立了卡培他濱作為ICC術后輔助化療的標準方案。而吉西他濱聯合順鉑是晚期ICC患者的一線推薦化療方案，這在ABC-02［7］和BT22［8］研究中獲得了證實，并且研究結果進一步顯示ECOG評分為0～1分的患者獲益更大。近年來，免疫治療或者靶向治療發展迅速，已成為許多惡性腫瘤的標準治療方案，并展現出了前所未有的療效，但免疫與靶向治療在ICC中的作用需進一步確認。目前，靶免治療的研究多為Ⅰ～Ⅱ期臨床研究，大型Ⅲ期臨床試驗證據較少，TOPAZ-1相關研究［9］初步結果顯示，靶免聯合治療可以控制疾病進展，提高客觀緩解率，延長生存時間。這提示免疫與靶向治療在ICC中有著廣闊的治療前景［1，5］。

2 免疫炎癥反應與腫瘤的相關性

炎癥和腫瘤的發生發展密不可分。在一些惡性腫瘤中，炎癥微環境先于腫瘤出現；反之，在另外一些腫瘤中，細胞的惡性改變誘發了促進腫瘤進展的炎癥微環境。感染和炎癥約占致癌因素的25%。炎癥相關性癌癥的特征是突變性DNA損傷。炎癥反應產生的活性氧/氮不僅會損傷DNA，還會損傷其他生物大分子，如蛋白質和脂質，導致其功能障礙。這種損傷導致的抗氧化蛋白功能障礙可能會增加氧化應激。生物大分子的損傷可能形成氧化應激的惡性循環，導致癌癥的發生。表觀遺傳學改變如DNA甲基化和microRNA失調在腫瘤發生中起著至關重要的作用。慢性炎癥促進遺傳和表觀遺傳畸變，且發病機制多種多樣。這些變化中涉及的指標可能是液體活檢中有用的生物標志物，可用于癌癥的早期發現和預防［10］。

腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）是腫瘤發生和進展的前提及基礎。TME中的免疫細胞在腫瘤發生過程中發揮著重要作用，這些腫瘤相關免疫細胞可能具有抑制或促進腫瘤進展的功能。雖然TME內的腫瘤抑制免疫細胞傾向于在腫瘤早期靶向殺傷癌細胞，但癌細胞可能最終仍會逃脫免疫監視，甚至通過多種機制逃避腫瘤抑制免疫細胞的細胞毒功能。免疫逃逸能力作為惡性腫瘤的一個新特征，同時也能夠為腫瘤治療新策略提供機會，即利用免疫細胞對抗癌細胞。近年來，免疫檢查點調節劑（CTLA4和PD-1/PD-L1抗體）和過繼免疫細胞（CAR-T免疫療法）在多種惡性腫瘤中表現出顯著的抗腫瘤作用，開創了腫瘤治療的新時代［11］。

Job等［12］研究根據TME轉錄組以及蛋白表達差異精細地描述了ICC的異質性，并確定了4種不同的基于TME的臨床亞型，這提示不同免疫功能障礙機制的患者具有不同治療預后，旨在通過臨床分型為ICC患者選擇合適的免疫治療方案。筆者團隊［13］也發現，感染調控過程中的HVEM/BTLA通路在ICC進展中發揮著重要作用。這提示免疫炎癥因子（immuneinflammatory factor，IIF）與ICC發生和發展密不可分。

3 ICC中IIF的分類及特點

目前已發現部分炎癥指標可能有效反映腫瘤內部的炎癥狀態，這些IIF與腫瘤進展及預后指標存在著明顯的相關性。許多研究［14-16］表明，IIF對實體惡性腫瘤患者的術后生存結局具有預測價值，如胰腺癌、肝細胞癌和膽管癌等。

IIF包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、血小板計數與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、格拉斯哥預后評分（Glasgow prognostic score，GPS）、全身炎癥評分（systemic inflammation score，SIS）、全身免疫炎癥指數（systemic immune inflammation index，SII）、預后指數（prognostic index，PI）、炎癥和腫瘤指標預后評分（prognostic inflammatory and tumor score，PITS）等，且均是基于血常規、C反應蛋白（CRP）、白蛋白（Alb）和腫瘤標志物等血液學指標計算得出，即通過這些IIF可以反映出患者腫瘤的免疫炎癥狀態，并且能夠有效預測患者的生存預后［17-25］。

通過查閱相關國內外文獻，本文總結并分析了近二十種目前報道的IIF（表1）。這些IIF的設計理念基本一致，計算方法相互交叉，適用條件彼此融合，而且種類繁多。因此，為了更好地認識和理解上述IIF，需要對其進行合理分類。而筆者團隊［22］曾根據IIF的計算標準對其進行歸類并總結分析，以便于臨床醫生更加高效地運用IIF指導ICC患者的治療。

表1 ICC中IIF的分類、計算標準及截斷值Table 1 The classification， calculation criteria and cutoff value of IIF in ICC

第一類為直接炎癥因子，包括NLR、LMR、PLR和SII等，通過血常規中的淋巴細胞、中性粒細胞、血小板和單核細胞計數的比值計算得出，獲取簡單，計算方便，值得在臨床中推廣應用。第二類為腫瘤標志物，包括CA19-9、CEA、CA242和Fer。準確地說，腫瘤標志物不是狹義的IIF。但是，腫瘤標志物既是ICC患者輔助診斷及判斷預后的指標，又能作為炎癥指標的有效補充。故腫瘤標志物可以作為廣義的IIF在臨床中應用。第三類為聯合炎癥因子，包括GPS、SIS、PI和PITS等，是以血常規指標為基礎，并聯合CRP、Alb或者腫瘤標志物等其他臨床指標而計算的評分系統。這類IIF通過對ICC患者生存風險因素進行分級，更為精準地判斷患者的生存預后。

TNM分期是公認的判斷ICC患者預后的指標，其能夠準確地反映腫瘤的進展狀態。但是，在手術前很難獲得準確的TNM分期，故其在術前評估中應用受到了限制。而術前IIF分級與患者TNM分期呈顯著的相關性，并能夠有效預測ICC患者術后的生存結局［18］。因此，IIF可作為一種便捷、高效的生物學標志物，在術前用于對擬行手術治療的ICC患者進行療效分層。

4 IIF在ICC中的價值比較

上述IIF生物標志物的預測能力在ICC中并不完全一致。例如，Lin等［17］及Saito團隊［25］均發現PLR是ICC患者術后總生存期的獨立預測因子，而筆者團隊［19］和Ohira團隊［21］均認為PLR與ICC術后生存結局無關。因此，本文結合文獻報道和筆者團隊的研究成果深入分析，并對比了以上IIF預后價值的作用和特點。

直接炎癥因子納入的預測指標主要是淋巴細胞、中性粒細胞、血小板和單核細胞計數，因此筆者團隊單獨分析了這4項指標在ICC中的預測價值［18］。結果顯示，中性粒細胞計數和單核細胞計數均是ICC患者術后無瘤生存期和總生存期的預測因素（P值均＜0.05），而血小板計數與ICC患者術后生存結局無顯著相關性。同時，該研究結果顯示淋巴細胞計數對ICC患者預后的預測價值未達到統計學意義（P＝0.073），但Sellers等［20］研究發現淋巴細胞計數是ICC患者術后長期生存的預測因子（P＝0.001 3）。因此，筆者認為中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞計數是有效指標，而血小板計數是無效指標。當2個有效指標聯合應用時，NLR、LMR等指標在ICC中的預測能力比單一指標更有價值；而PLR由于納入了血小板計數（無效指標），其預后價值明顯下降，在筆者團隊的研究中PLR不能有效預測ICC的生存結局。當3個有效指標聯合應用時，PII和IS等預測能力會進一步提升，并優于單一或者2個有效指標的聯合。如前所述，淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞計數在ICC中均具有較好的預測價值，因此PII在3個聯合指標中是計算相對簡單、預測價值更高的IIF［19］。

ICC缺乏特有的腫瘤標志物。CA19-9是目前公認的ICC中最有價值的腫瘤標志物，可以用來輔助診斷、判斷預后和監測復發［26］。但是，膽管梗阻合并膽紅素升高的患者亦會引起CA19-9水平升高，這在一定程度上限制了其預測價值。CEA是胃腸道腫瘤相對特有的腫瘤標志物，也是ICC患者診斷和隨訪的必查項目。雖然對ICC診斷和預測價值低于CA19-9，但是CEA水平不受膽紅素的影響，在黃疸患者中應用更有意義。近幾年CA242和Fer在ICC中的預測價值也得到了證實，可以作為CA19-9和CEA的有效補充應用于術前評估和術后預后判斷［18］。

聯合炎癥因子，一般是血常規指標聯合其他炎癥因子（CRP、Alb或者腫瘤標志物）獲得的預后指標，通過利用多個不同指標的優勢可以獲得比單一指標更有價值的IIF。所以，整體而言，聯合炎癥因子的預后價值優于直接炎癥因子或腫瘤標志物。如果聯合炎癥因子納入了更高效的直接炎癥因子和腫瘤標志物，其預后價值會更高，如PITS、SIS和SIR。這些結果在筆者團隊的研究中也得到了證實［22］。

按照上述思路，除了血常規、腫瘤標志物、肝功能外，CRP也應該作為術前常規檢測項目，這樣既可以全面評估患者的一般情況和預后，又能進一步研究和優化免疫炎癥指標的評分系統。目前尚沒有將上述所有免疫炎癥指標納入同一ICC患者群體的研究，缺乏這些指標在同一個大樣本群體中的預后價值對比的數據。因此，期待基于數據更加全面的大樣本研究來進一步優化IIF評分系統，提高IIF的預后價值。

5 總結

總而言之，IIF可以分為直接炎癥因子、腫瘤標志物和聯合炎癥因子三大類。PII是ICC中計算相對簡單、預測價值較高的直接炎癥因子；CA19-9和CEA是目前ICC中最有價值的腫瘤標志物；聯合炎癥因子在ICC中預后價值優于直接炎癥因子和腫瘤標志物。推薦使用IIF中的PITS、SIS或SIR作為ICC患者生存預后的評分系統。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉桂玲負責查閱文獻，撰寫文章；竇杰參與論文起草；孟慧娟參與論文起草，修改文章關鍵內容；馬炳奇負責提出論文思路，參與論文指導，修改文章并最后定稿。