研究硼替佐米聯合地塞米松、來那度胺化療方案治療多發性骨髓瘤的安全性

蔡亞云，丁琳琳，陳婷，何國民

南通大學附屬如皋醫院血液介入科，江蘇如皋 226500

血液腫瘤類型多樣，惡化程度高，其中多發性骨髓瘤較常見，此類腫瘤和漿細胞代謝有較高相關性，一般在中老年人群中出現，有漿細胞無限增生的特點，多數患者伴隨免疫球蛋白異常分泌的情況，誘發多器官損傷[1]。化學物質接觸、輻射、感染等都可能造成多發性骨髓瘤，當前治療方案有骨髓移植、免疫治療等，但緩解率始終維持在較低水平，多數患者生存周期較短，為提升緩解率，常經化療輔助抑制漿細胞增殖[2-3]。硼替佐米使用頻率高，經使用后能有效抑制蛋白酶，可使骨髓腫瘤細胞走向凋亡，快速減輕骨髓瘤相關癥狀，地塞米松則有較好的新生血管抑制作用，能防止骨髓瘤加重[4]。但上述兩種化療藥物的輔助效果有限，仍有骨髓瘤反復加重的情況，近年來那度胺得到使用，其化學結果被證實與沙利度胺有較高相似性，可維持較強免疫調節機制，能阻止血管新生，提高抗腫瘤強度[5]。對此，本研究以2022 年3月—2023 年3 月南通大學附屬如皋醫院血液介入科42 例多發性骨髓瘤患者為研究對象，重點是分析硼替佐米+地塞米松+來那度胺化療的安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院多發性骨髓瘤患者42 例為研究對象，根據雙色球法分組，參考組、化療組均21 例。參考組：年齡45～80 歲，平均（62.81±2.09）歲；男13 例，女8 例；Ⅰ期10 例，Ⅱ期7 例，Ⅲ期4 例；病程1～10 個月，平均（5.79±1.64）個月。化療組：年齡46～81 歲，平均（63.03±2.42）歲；男12 例，女9 例；Ⅰ期9 例，Ⅱ期8 例，Ⅲ期4 例；病程1～11 個月，平均（6.23±1.55）個月。組間資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。醫院醫學倫理委員會已批準本研究。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①病理結果為多發性骨髓瘤；②未行其他骨髓瘤治療；③同意研究；④各化療藥物可耐受；⑤生存期評估后預計在半年以上。

排除標準：①難治性多發性骨髓瘤者；②有重度心血管病變者；③非骨髓瘤造成的慢性腎臟病者；④對各化療方案不配合者；⑤血管狀態極差，不適宜化療者。

1.3 方法

參考組：以硼替佐米（國藥準字H20204018；規格：3.5 mg）+地塞米松（國藥準字H41021038；規格：0.75 mg）為所用方案，硼替佐米使用1.3 mg/m2的劑量，治療途徑為皮下注射，d1、8、15、22 應用。地塞米松使用40 mg/周的劑量，口服20 mg gd×2 d。28 d為1 個化療周期，共化療3 個周期。

化療組：增加來那度胺（國藥準字：H20193115；規格：25 mg）治療，其中硼替佐米以及地塞米松需保持和參考組相同的使用方案，在來那度胺使用期間，需維持單次25 mg 的劑量，經口服途徑完成治療，化療1～21 d 時均進行口服，口服時間為早上，1 次/d。維持和參考組相同的化療周期。

1.4 觀察指標

①生化指標：化療前后采集靜脈血，采集前確保骨髓瘤患者處于空腹狀態，在3 000r/min 的數據下處理標本，處理時間為10 min，在全自動分析儀中放入得到的血清標本，實施各指標的檢測即可，具體有β2-微球蛋白（β2-microglobulinβ, β2-MG）、單克隆蛋白（M 蛋白），同時要統計各組患者的骨髓瘤細胞比例。

②免疫指標：化療前后采集靜脈血，采集前提和標本離心數據均與生化指標檢驗保持一致，僅熒光原位雜交技術完成指標檢測，有CD3+、CD8+以及CD4+等。

③安全性：對不良反應實施評估，具體有脫發、惡心嘔吐等，還需統計白細胞減少等發生情況。

1.5 統計方法

以SPSS 26.0 統計學軟件為計算軟件，計量資料均符合正態分布，采用（±s）表示，行t檢驗，計數資料采用例數（n）和率（%）表示，進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者生化指標比較

化療后，3 項生化指標，與化療前相比均下降，且化療組低于參考組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者生化指標比較(±s)

表1 兩組患者生化指標比較(±s)

組別化療組（n=21）參考組（n=21）t 值P 值β2-MG（μg/mL）化療前11.02±1.59 11.24±1.04 0.531 0.599化療后3.08±0.55 6.19±0.76 15.192＜0.001 M 蛋白（g/L）化療前51.77±5.08 51.19±5.48 0.356 0.724化療后22.05±3.96 27.24±3.81 4.328＜0.001骨髓瘤細胞比例（%）化療前37.92±3.05 37.44±3.31 0.489 0.628化療后14.08±2.89 18.93±2.55 5.767＜0.001

2.2 兩組患者免疫指標比較

化療后，化療組CD3+和CD4+高于參考組，CD8+低于參考組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者免疫指標比較[(±s)，%]

表2 兩組患者免疫指標比較[(±s)，%]

組別化療組（n=21）參考組（n=21）t 值P 值CD3+CD8+CD4+化療前52.03±3.94 52.95±3.77 0.773 0.444化療后66.45±2.89 62.51±2.34 4.856＜0.001化療前39.41±2.56 39.38±2.41 0.039 0.969化療后31.11±2.19 34.62±2.35 5.007＜0.001化療前31.75±2.32 31.54±2.40 0.288 0.775化療后39.12±2.08 26.73±2.11 19.163＜0.001

2.3 兩組患者安全性比較

化療組、參考組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者安全性比較

3 討論

多發性骨髓瘤較為特殊，為漿細胞惡性增殖所致，表現為單克隆免疫球蛋白水平升高，而正常免疫球蛋白分泌不足，在骨髓瘤發展期間有廣泛性浸潤的問題，多數患者生存期短[6]。化療為骨髓瘤常見治療方案，往常使用硼替佐米以及地塞米松完成化療。硼替佐米使用時間長，作為雙肽基硼酸鹽類似物，可達到較好腫瘤細胞粘附因子阻礙機制，同時能抑制生長因子分泌，提高腫瘤細胞敏感度，保持較高骨髓瘤緩解率[7]。此藥可在細胞核因子kB 表達中維持較好阻礙機制，能增強腫瘤細胞殺傷效果，但此藥會抑制神經因子生長，阻止神經因子的分化，常誘發各類神經病變，降低了抗腫瘤治療安全性[8-9]。糖皮質激素在各類病變中均有使用，應用在多發性骨髓瘤治療時，能增強蛋白質抑制效果，可保持較好蛋白質分解狀態，增強硼替佐米療效。以硼替佐米為基礎，輔以地塞米松可達到一定的腫瘤殺傷機制，但此類骨髓瘤存在骨質破壞嚴重的情況，無法維持較好磷鈣代謝狀態，常降低抗腫瘤效果，需調整化療方案[10]。來那度胺被證實有較好效果，此藥能縮短腫瘤細胞凋亡時間，有效抑制細胞增殖，可提高骨髓瘤緩解率，常被應用于多發性骨髓瘤治療中，但臨床對來那度胺的安全性研究較少[11]。

本研究中，化療組、參考組不良事件間發生率分別為28.57%、19.05%，兩者對比差異無統計學意義（P＞0.05）。毛沛沛等[12]的研究中，觀察組、對照組不良事件間發生率分別為25.00%、29.17%，兩者對比差異無統計學意義（P＞0.05）。即聯合化療方案安全性高，能減少骨髓瘤治療不良事件。輔以來那度胺治療，能增強免疫調節機制，此藥可增強NK 細胞識別能力，有效殺傷腫瘤細胞，并能對腫瘤細胞周期停滯發揮一定引導作用，有效抑制新生血管，防止骨髓瘤加重[13]。作為免疫調節藥物，來那度胺可對漿細胞微環境進行有效攻擊，達到較好腫瘤細胞凋亡機制，還能防控新生血管，一般不會產生神經毒性，安全性高，可降低多發性骨髓瘤治療風險[14]。以硼替佐米、地塞米松為基礎，增加來那度胺治療，能增強抗腫瘤機制，有效降低骨髓瘤細胞比例，同時能緩解破骨細胞損害問題，改善多發性骨髓瘤預后[15]。

綜上所述，硼替佐米+地塞米松+來那度胺的方案有多重優勢，緩解率高、免疫調節機制好、抗腫瘤效果強等，且能控制用藥安全問題，建議多發性骨髓瘤患者選擇。