術后早發性結直腸癌患者預后模型的構建及驗證

高丹丹 張 恒 秦浩人 王 輝

1.天津中醫藥大學中西醫結合學院，天津 301617；2.天津市人民醫院 南開大學附屬人民醫院放射治療科，天津 300121

近年來，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）發病率逐漸呈年輕化趨勢[1]。目前，將50 歲前診斷為CRC定義為早發性結直腸癌（early-onset colorectal cancer，EOCRC）[2]，現EOCRC 的發病率和死亡率持續上升[3]。據預測，到2030 年，＜50 歲的CRC 患者約占35%[4]。EOCRC 具有獨特的病因學和生物學特征，可能是不同于晚發性CRC 的獨立亞型[5-6]，相較于晚發性CRC，EOCRC 患者臨床分期晚，預后差[7-8]，分子譜變異大[9]。手術切除是EOCRC 的主要治療方式，為提高術后EOCRC 患者效果、改善生活質量和延長生存期，本研究通過SEER 數據庫對術后EOCRC 相關危險因素進行深入研究，以期為改善術后EOCRC 的生存質量提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

從SEER 數據庫中提取2010—2015 年接受手術治療的EOCRC 患者。納入標準：①年齡＜50 歲；②經病理確定的原發性結腸癌或直腸癌；③種族、婚姻狀況、分化程度、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen，CEA）水平等信息完整；④接受手術治療。排除標準：①其他原發惡性腫瘤；②30 d 內死亡。

1.2 觀察指標

從SEER 數據庫中獲取以下臨床變量：性別、年齡、種族、婚姻狀況、原發部位、腫瘤大小（腫瘤最大直徑）、組織學類型、美國癌癥分期聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期、TNM 分期、分化程度、SEER 分期、CEA水平。

1.3 統計學方法

使用X-tile 軟件確定年齡和腫瘤大小的適當臨界值。采用R 統計學軟件進行數據分析。基于Cox 回歸篩選的獨立預后危險因素，構建3 年和5 年總生存率（overall survival，OS）的概率列線圖。并使用C 指數、受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、校準曲線對模型的預測能力進行驗證，通過決策曲線分析來評估列線圖的臨床有效性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口統計學和臨床特征

通過X-tile 軟件確定年齡和腫瘤大小變量的截斷值（圖1）。

圖1 年齡與腫瘤大小的最佳截斷值

從SEER 數據庫中共納入7 930 例符合條件的術后EOCRC 患者，并以7∶3 隨機分配到訓練集和驗證集。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 訓練集和驗證集一般資料比較（例）

2.2 術后EOCRC 患者預后Cox 回歸分析

將訓練集患者的信息納入Cox 回歸分析顯示，種族、婚姻狀況、組織學類型、TNM 分期、分化程度、SEER 分期及CEA 水平是影響患者生存的獨立預后因素（HR＞1，P＜0.05）。見表2。

表2 術后EOCRC 患者預后Cox 回歸分析

2.3 列線圖構建

為了預測術后EOCRC 患者的生存時間，基于Cox 回歸分析結果，將9 個獨立預后因素構建列線圖。見圖2。

圖2 術后EOCRC 患者預后列線圖模型

2.4 預測模型的評價及驗證

訓練集和驗證集的C 指數分別為0.801、0.811。在訓練集中，模型預測患者3、5 年生存率的AUC 分別為0.862、0.845，AJCC 分期預測的AUC 分別為0.803、0.792。在驗證集中，模型預測3、5 年的AUC 分別為0.860和0.854，AJCC 分期預測的AUC 分別為0.790、0.784，提示模型相較于AJCC 分期有更好的區分度。校準曲線和決策曲線提示預后模型能夠較為準確地預測患者生存情況。見圖3。

圖3 術后EOCRC 患者ROC 曲線、校準曲線及決策曲線

2.5 術后EOCRC 患者的風險分層

根據列線圖獲得患者對應的風險總得分，使用X-tile 軟件計算總得分與預后相關的臨界值，見圖4。基于列線圖評分將患者分為低、中風險組和高風險組。根據分組繪制訓練集和驗證集中各個風險組患者的生存曲線，見圖5。該風險分層能夠較準確地識別高危群體。

圖4 風險評分最佳截斷值

圖5 訓練集、驗證集風險分層的生存曲線

3 討論

EOCRC 的生存分析結果已有報道[10-13]，但是術后EOCRC 的相關預后研究尚處于空白狀態，且該列線圖在預測術后EOCRC 患者的總生存期（overall survival，OS）中優于AJCC 分期系統。

據列線圖可得知，TNM 分期、分化程度及SEER分期是影響預后的關鍵危險因素，這與CRC 預后模型的研究一致[14]。本研究中，腫瘤大小和原發部位與OS無關，因此是否可將腫瘤原發部位作為一個獨立的預后影響因素存在較大爭議。研究顯示[15]，左半結腸癌患者的OS 高于右半結腸癌患者。在本研究中，左側CRC 占46.1%，使用X-tile 軟件確定腫瘤大小的適當臨界值，但目前大部分對結直腸癌腫瘤大小的劃分是任意的。CRC 的患病率存在性別差異[16]，本研究術后EOCRC 的男女患病率基本一樣，考慮EOCRC 的發病與遺傳密切相關，約20%歸為遺傳因素，主要與錯配修復基因突變有關。目前，術前血清CEA 水平具有重要的預后意義[17]，但關于其最佳臨界值仍有爭議。

另外，種族是影響術后EOCRC 患者OS 的獨立因素，歐羅巴人種發病率普遍高，但預后較尼格羅人種好。現普遍認為，不同種族間的遺傳差異也是腫瘤預后的重要危險因素[18]。目前包括腫瘤在內的疾病病因已不僅是生物學因素，更與心理狀態密切相關[19]，而婚姻狀態作為重要的社會心理因素，對癌癥進展有著重要影響。Aizer 等[20]發現，已婚癌癥患者更易于接受系統規范的治療，生存期顯著延長。雖然EOCRC患者的腫瘤較晚發性CRC 更具侵襲性，但有研究表明EOCRC 患者的預后更好[21]，可能與心理狀態和積極治療有關。在列線圖中發現，高分化與中分化分層不明顯，也證實了研究中一般將分化程度作為雙層分層變量，分為低級別和高級別。

然而，本研究也存在一些局限性。作為一項回顧性研究，列線圖仍需前瞻性研究驗證。而且，SEER 數據庫中沒有記錄患者的詳細治療信息，包括化療方案和具體的手術方法等。另外，其他預后影響因素[22-25]，如KRAS、BRAF、體重指數、家族史、低纖維攝入量及飲食習慣沒有包含在SEER 數據庫中。