重癥鎮痛鎮靜對神經重癥患者腦保護研究進展

盧 銘 張學芝 羅濤濤 頡永樂

1.甘肅中醫藥大學第一臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省天水市第一人民醫院重癥醫學科，甘肅天水 741000

創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是導致死亡和殘疾的主要原因。據統計，交通事故和TBI是世界上第三大最常見死亡原因[1]，美國每年發生TBI 有170 萬人，死亡達5.2 萬人[2-3]，不發達國家情況更糟。2015 年美國疾控中心估計320 萬～530 萬人有TBI 相關殘疾[4]。影響TBI 患者預后因素眾多，采取腦保護措施，可降低死亡率和致殘率。鎮痛鎮靜可控制腦電風暴，降低顱內壓，改善TBI 病理生理[5]，但目前無針對TBI 患者的方案。本文對TBI 病理生理、鎮痛鎮靜必要性、鎮痛鎮靜藥物的腦保護作用及相關爭論進行綜述。

1 TBI 病理生理

TBI 指外界暴力作用于頭部致腦實質直接和間接損傷。直接損傷發生在創傷瞬間，外力破壞大腦結構完整性所致，迅速演變為繼發改變。機械應力致腦組織損傷引起腦血流量與代謝、炎癥與凋亡、興奮毒性與水腫之間失衡[6]。創傷后幾小時到幾天，繼發損傷成為TBI 主要因素。繼發損傷是神經元與膠質細胞功能障礙、代謝變化、神經炎癥、腦水腫及釋放的各種信號和炎癥因子所致[7]。TBI 誘發多種繼發損傷，包括神經炎癥、血腦屏障破壞和腦水腫[8]。Ladak 等[3]發現繼發損傷與TBI 分子機制相關，興奮毒性、神經炎癥和細胞因子損傷、氧化損傷和細胞死亡是細胞損傷主要機制。興奮毒性是谷氨酸受體上調致細胞過度興奮所致[9]。神經炎癥由小膠質細胞引起，破壞血腦屏障[10]，增加腦實質內細胞因子、補體蛋白和其他炎癥介質水平。神經炎癥引起活性氧積累，致脂質過氧化、蛋白質羰基化和脫氧核糖核酸氧化，引起細胞膜通透性和流動性改變。膜通透性增加，半胱氨酸天冬氨酸酶激活導致神經細胞凋亡；壞死和自噬機制也導致細胞死亡[11-12]。Zhao 等[13]在總結TBI 病理生理與細胞微粒（microparticle，MP）關系時提出，損傷細胞產生MP 對TBI 病理有深刻影響，MP 介導細胞間通信，導致繼發損傷，引起TBI 炎癥。TBI 病理生理極其復雜，還包括腦灌注、腦氧代謝、鈣穩態等[14]。充分理解TBI 病理生理才能更好實施腦保護。

2 鎮痛鎮靜重要性

鎮痛鎮靜是重癥監護病房（intensive care unit，ICU）基礎治療之一，神經重癥也廣泛應用。TBI 患者常有高顱壓、腦神經損傷癥狀，伴疼痛躁動[15]，在損傷幾小時內使用麻醉藥已被證實具有神經保護作用[16]。TBI 患者會遭受各種應激，致血壓和顱內壓波動，加重腦水腫，危及生命[17]。鎮痛鎮靜可以改善呼吸窘迫，降低跨肺壓，提高人機協調性，降低氧耗，改善缺氧，是治療TBI 關鍵措施，具有神經保護和防止繼發性腦損傷作用[18]，提升腦組織對局部缺血耐受性，發揮腦保護作用[19]。鎮痛鎮靜能減少癲癇發作，協同控制腦壓，避免躁動，還能控制兒茶酚胺風暴，降低大腦氧耗和基礎代謝率[20]。鎮痛鎮靜可預防治療TBI 患者顱內高壓發作[21]，并降低譫妄發生率，對譫妄患者具有治療作用[22]。研究表明，在確保腦灌注穩定情況下，巴比妥昏迷療法可以降低顱內壓和顱內代償儲備指數，控制難治性高顱壓[23]。鎮痛鎮靜是治療TBI 患者重要措施，但具體方案未明確。

3 鎮痛藥物選擇

鎮痛優先也是神經重癥共識[24]。鎮痛藥物應有腦保護作用，無額外損傷，半衰期短且無蓄積等特點。阿片類藥物作為神經重癥鎮痛首選，起效快、易調控、用量少、價格低[25]。目前常用阿片類藥物有嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼。TBI 患者應用阿片類藥物鎮痛，不影響顱內壓、腦灌注壓及平均動脈壓；與嗎啡和舒芬太尼比較，芬太尼導致更低顱內壓和灌注壓[26]，提示存在副作用。瑞芬太尼可改善缺氧缺血性腦損傷，減少神經元損傷和凋亡，并通過抑制鋅指蛋白結構域和某些轉錄因子表達，減輕炎癥，實現腦保護；還降低谷氨酸誘導的神經元細胞毒性，保護腦神經[27-28]。瑞芬太尼不影響重型TBI 患者的平均動脈壓、顱內壓和腦血流動力學[29]，還減少機械通氣時間、脫機時間和ICU 住院時間[30]。TBI 患者應用瑞芬太尼鎮痛快速安全有效，副作用小，無蓄積，不影響神經功能判斷，值得推薦。

4 鎮靜藥物選擇

TBI 患者理想鎮靜藥應起效快，代謝迅速，循環影響小，副作用少，無蓄積，有利于意識判斷，且具有腦保護作用。臨床應用較多的鎮靜藥物有苯二氮類、丙泊酚和右美托咪定，各有特點。苯二氮類具有順應性遺忘作用，效果理想，但易蓄積，增加譫妄發生率；丙泊酚效果明顯，呈劑量正相關，起效快，會引起低血壓、高血脂，甚至過敏及丙泊酚輸注綜合征；右美托咪定模擬生理睡眠，降低炎癥風暴，協同鎮痛，但鎮靜淺，有降低血壓及心率作用。

4.1 苯二氮類

4.2 丙泊酚

丙泊酚起效快，半衰期短，蘇醒快，ICU 廣泛應用。研究表明，丙泊酚能減少興奮性氨基酸堆積，改善γ-氨基丁酸作用，起鎮靜效果，同時抑制細胞鈣超載，與氧自由基結合，減緩過氧化物級聯反應，抑制神經元炎癥反應保護腦組織[35-36]。意識障礙患者應用丙泊酚可改變大腦網絡重構，有協助意識恢復潛能[37]。丙泊酚大量快速輸注會出現低血壓，橫紋肌溶解，高脂血癥及丙泊酚輸注綜合征等致命事件[38]。

4.3 右美托咪定

右美托咪定是一種選擇性α2 受體激動劑，通過抑制藍斑核去甲腎上腺素釋放和競爭性結合α2 受體，減緩交感風暴，具有冷靜抗焦慮和輕度鎮痛鎮靜作用。研究表明，右美托咪定通過神經遞質調節、炎癥反應、氧化應激、凋亡等多種細胞信號通路發揮神經保護功能[39-40]，明顯降低譫妄發生率[41]。右美托咪定可使患者保持良好合作性，不成癮，能減少苯二氮類用量，具有鎮痛藥節省效應，但使用負荷劑量時會導致心動過緩、低血壓[42]。

4.4 瑞馬唑侖

5 總結與展望

TBI 病理生理機制復雜，失控炎癥風暴致腦細胞功能障礙，疼痛刺激腦壓波動，影響預后。鎮痛鎮靜是神經重癥基礎治療之一，在控制顱內壓，保護腦功能，改善總體預后方面有重要意義。當前指南共識無神經重癥鎮痛鎮靜方案，臨床上常用阿片類藥物鎮痛，鎮靜選擇存在爭議。瑞芬太尼聯合瑞馬唑侖的超短效方案，無明顯蓄積、副作用小、血流動力學穩定，也有腦保護作用，不影響意識判斷，是神經重癥患者最佳選擇，但缺乏循證支持，期待大型臨床研究開展。