補充維生素D 治療炎癥性腸病的研究進展

肖莫凡 冉 艷 雷張妮 邵佳媛 陳羽玲 厲英超

1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院消化內科，陜西西安 710061；2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院消化內科，陜西西安 710004

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）及克羅恩病（Crohn’s disease，CD），是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，以腹痛、腹瀉、體重減輕為主要臨床特點，容易并發(fā)骨量減少、骨質疏松等腸外表現(xiàn)。維生素D 可以調節(jié)鈣磷代謝，促進腸道對鈣、磷的吸收，刺激生理狀態(tài)下成骨細胞和破骨細胞介導的骨轉換，在維持骨骼健康、防治骨質疏松方面發(fā)揮著重要作用。此外，維生素D 在癌癥、2 型糖尿病、心血管疾病和炎癥性疾病等骨代謝領域之外的作用也受到越來越多的關注。維生素D 缺乏不僅增加了IBD 發(fā)病風險，并且在IBD的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著獨特作用。與此同時，IBD患者由于吸收不良、腸道炎癥、使用激素和飲食攝入不足等原因加劇了維生素D 缺乏[1]。隨著維生素D-維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）信號通路與IBD 相關研究的不斷深入，維生素D 作為IBD 的輔助治療策略受到了廣泛關注。本文將總結IBD 患者維生素D 缺乏的因素和影響，以及維生素D 補充制劑在IBD 中的治療效果及補充方案，為IBD 患者選擇維生素D 作為輔助治療提供臨床參考。

1 維生素D 的生理代謝過程

維生素D 主要包括維生素D2（麥角鈣化醇）及維生素D3（膽鈣化醇）兩種形式，均可通過飲食補充經(jīng)腸道吸收進入血液循環(huán)。維生素D3主要通過紫外線照射皮膚內源性合成產(chǎn)生，與維生素D 結合蛋白或白蛋白相結合，運往肝臟，經(jīng)過第一次羥化，形成25-（OH）D3（骨化二醇），隨后運往腎臟經(jīng)過二次羥化，形成活性維生素D 即1，25-（OH）2D3（骨化三醇）。后者與全身廣泛分布的VDR 結合后，與視黃醇X 受體形成異源二聚體，由此轉移到細胞核中，選擇性地結合靶基因的啟動子區(qū)域中維生素D 反應元件，促進或抑制靶基因的轉錄[2]。

2 維生素D 缺乏與IBD 的關系

2.1 IBD 患者中維生素D 缺乏的患病率

維生素D 缺乏的定義目前尚無統(tǒng)一標準，目前大多數(shù)研究仍然采用2011 年內分泌學會臨床實踐指導方針中的標準：25-（OH）D3低于20 ng/ml 為維生素D 缺乏，21～29 ng/ml 為維生素D 不足[3]。在IBD 患者中，維生素D 水平明顯低于健康人群，相較于UC 患者，CD 患者更易出現(xiàn)維生素D 缺乏。一項回顧性研究通過調查256 例CD 患者和121 例UC 患者發(fā)現(xiàn)，63%的CD 患者中維生素D 水平低于20 ng/ml，UC 患者中為55%[4]。在亞洲人群中，維生素D 缺乏的比例顯著高于白種人[5]，這意味著維生素D 缺乏的問題在亞洲IBD 患者中應引起充分重視。

2.2 IBD 患者缺乏維生素D 的相關因素

維生素D 缺乏可以由多種因素引起。一方面，日照、飲食、肥胖等人群中維生素D 缺乏的共同因素同樣是IBD 患者維生素D 缺乏的重要原因。冬季維生素D 缺乏發(fā)生率明顯高于夏季，而且隨著居住緯度的增加IBD 發(fā)病率明顯升高[6]，可能是不同緯度、不同季節(jié)的變化引起日照的改變，從而影響皮膚內源性合成維生素D3。IBD 患者由于富含脂肪的魚類、蛋黃等天然維生素D 攝入量不足或吸收不良，使飲食攝入的維生素D 進一步減少[7]。另一方面，病程、胃腸道手術史、使用糖皮質激素等導致IBD 患者維生素D 缺乏的特異性因素也不容忽視。既往有腸道手術史、病程較長和全結腸炎的患者，維生素D 水平相對較低[8-9]。IBD 患者還容易并發(fā)肝胰膽管系統(tǒng)疾病，如原發(fā)性硬化性膽管炎、IBD 相關的急慢性胰腺炎等[10]。這不僅可能加重維生素D 吸收不良，甚至可能引起維生素D活化障礙，從而加重維生素D 缺乏。

2.3 維生素D 缺乏與IBD 自然病程的關系

血清維生素D 水平降低與IBD 疾病活動性、復發(fā)率及臨床結局惡化的風險密切相關。研究表明IBD患者血清25-（OH）D3水平與炎癥標志物和疾病活動評分呈負相關[11-12]。相較于內鏡緩解的IBD 患者，內鏡下活動期患者的血清維生素D 水平較低[13]。此外，維生素D 缺乏患者疾病復發(fā)風險、IBD 相關住院率及外科手術風險明顯升高，并且與治療方案升級、醫(yī)療服務利用率提升存在相關性[11]。然而，血清25-（OH）D3水平能否作為炎癥標志物預測IBD 患者的炎癥狀態(tài)目前尚未達成一致性結論。除25-（OH）D3水平之外，血清維生素D 結合蛋白水平、1，25-（OH）2D3水平、游離/總25-（OH）D3比率等指標與IBD 患者炎癥活性也存在相關性[14]。因此，維生素D 狀態(tài)與體內炎癥水平是否相關，以及25-（OH）D3能否作為最佳參數(shù)代表維生素D 水平衡量慢性炎癥狀態(tài)有待進一步討論。

3 維生素D 的外源性補充治療

由于VDR 在全身廣泛分布并且1，25-（OH）2D3可以直接調控鈣穩(wěn)態(tài)之外的多種基因，表明除骨代謝外，維生素D 在體內發(fā)揮著更為廣泛的作用。研究表明，為維生素D 缺乏的IBD 患者補充維生素D，能提高患者生活質量評分，降低疾病活動指數(shù)、炎癥標志物水平及疾病復發(fā)率[15]。

3.1 補充維生素D 治療IBD 的機制

3.1.1 腸道上皮完整性 功能良好的腸道上皮是一道重要的物理屏障，腸道屏障功能的破壞是IBD 發(fā)生的重要原因。首先，過度免疫反應會引起腸道上皮凋亡增加，導致腸道屏障功能受損。維生素D 能夠有效抑制腸道內炎癥反應，維持腸道上皮完整性[16]。其次，腸道上皮緊密連接相關蛋白表達水平的變化，也會影響腸道上皮通透性。緊密連接蛋白Claudin-2 作為一種有孔膜蛋白，能夠調節(jié)腸道上皮緊密連接，控制鈉、鉀和水通過腸屏障的細胞旁間隙，在IBD 患者炎癥腸道區(qū)域中表達上調，導致上皮屏障受損、水通量增加。與野生型小鼠比較，VDR 敲除小鼠在沙門氏菌感染后Claudin-2 蛋白水平、腸道上皮通透性、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 顯著增加[17]。因此，維生素D/VDR 信號通路在抑制腸上皮凋亡、調節(jié)腸道上皮緊密連接蛋白表達、維持腸道黏膜屏障完整性方面發(fā)揮了重要作用。

3.1.2 腸道菌群 由于細菌微生物組不表達VDR，維生素D 可能是通過細菌產(chǎn)物或者腸道上皮細胞和免疫細胞中的VDR 信號間接影響IBD 患者的菌群構成。擬桿菌門和厚壁菌門等專性厭氧菌通過對碳水化合物進行發(fā)酵，在腸道內產(chǎn)生丁酸鹽，能夠增加小鼠腸上皮VDR 表達，因此IBD 患者腸道VDR 的下調可能與腸道微生物群中的乳桿菌減少、變形菌門增加密切相關[18]。此外，腸道微生物受腸道上皮細胞、Paneth 細胞、單核巨噬細胞分泌抗菌肽調節(jié)，在VDR 敲除小鼠中，Paneth 細胞數(shù)量減少、異常分化，抗菌肽分泌缺陷，自噬功能受損，導致對病原體清除功能下降，菌群多樣性較野生型小鼠也有明顯下降[19]，表明維生素D在調節(jié)腸道微生物群組成方面的關鍵作用。

3.1.3 調節(jié)免疫 維生素D/VDR 信號通路是先天性和適應性免疫系統(tǒng)的重要調節(jié)劑。在先天性免疫中，維生素D 可以促進巨噬細胞向M2 型分化，分泌抗炎細胞因子白細胞介素-10 和轉化生長因子-β 促進組織修復，抑制腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6 分泌[20]。此外，1α，25-（OH）2D3能夠促進耐受性樹突狀細胞發(fā)育，表現(xiàn)為抗原呈遞和共刺激分子表達降低及促炎性細胞因子分泌減少[21]。維生素D 對適應性免疫的影響主要表現(xiàn)為抑制Th1/Th17 細胞及白細胞介素-2、γ干擾素、白細胞介素-17 和腫瘤壞死因子-α 等細胞因子的產(chǎn)生，同時增強Treg 細胞的功能抑制慢性炎癥和自身免疫[22]。因此，維生素D 在調節(jié)免疫方面具有抗炎、促進免疫耐受的作用。

3.2 維生素D 補充制劑劑型選擇

3.2.1 膽鈣化醇/麥角鈣化醇 膽鈣化醇（維生素D3）與麥角鈣化醇（維生素D2）為維生素D 的兩種主要形式，是天然維生素D 補充劑。膽鈣化醇與麥角鈣化醇在腸道內的吸收率為79%，經(jīng)腸道吸收后由乳糜微粒轉運，經(jīng)淋巴途徑轉運后進入血液循環(huán)[23]。膽鈣化醇在提高和維持血清25-（OH）D3濃度方面的效力比等量麥角鈣化醇高87%，并且所產(chǎn)生的維生素D 儲存量是等量麥角鈣化醇的2～3 倍[24]。這可能與兩者結構上的差異相關，麥角鈣化醇在碳22 和23 之間存在一個雙鍵，碳24 上有一個甲基，而膽鈣化醇不包含這些側鏈，造成兩者與維生素D 結合蛋白及VDR 的親和力存在差異。

3.2.2 骨化二醇 正常人腸道對骨化二醇吸收率達93%，由于骨化二醇更具親水性，在腸道吸收后，直接進入門靜脈，不依賴于膽汁酸的存在和膠束的形成，因此在吸收不良或肝功能受損的情況下可以提供有效的補充[23]。骨化二醇在體內消除半衰期（約2 周）低于膽鈣化醇（約2 個月）[25]，因此骨化二醇可快速提高血清25-（OH）D3水平。一項荷蘭的臨床研究證實了補充骨化二醇能使25-（OH）D3濃度在更短時間內達到更高水平[26]。然而，Sosa Henríquez 等[25]認為，膽鈣化醇在降低骨質疏松性骨折風險及其他多種健康獲益方面具有更多的臨床證據(jù)，而骨化二醇更適用于肝功能衰竭或嚴重腸道吸收不良的人群。

3.2.3 阿法骨化醇 阿法骨化醇，即1α-（OH）D3，進入體內后經(jīng)過肝臟25-羥化酶作用，可迅速活化，無需經(jīng)過腎臟代謝，更適用于老年人、腎功減退或1α 羥化酶缺乏或減少的患者。Miheller 等[27]第一次證明了活性維生素D 相較于膽鈣化醇可以顯著降低IBD 患者疾病活動指數(shù)和C 反應蛋白水平，并且顯著改善患者的生活質量，但這種改善在短期內作用更明顯。

3.2.4 骨化三醇 骨化三醇，即1，25-（OH）2D3，無需經(jīng)過肝臟、腎臟羥化，是維生素D 的活化形式。目前尚未在IBD 患者中開展相關臨床研究。在非酒精性脂肪性肝病受試者中研究發(fā)現(xiàn)，與膽鈣化醇組比較，骨化三醇改善了血清胰島素水平及胰島素抵抗，并且與肝酶和膽固醇水平的顯著降低關聯(lián)性更大[28]。骨化三醇可以改善肝臟對胰島素的反應，調節(jié)肝臟炎癥和纖維化。此外，其通過抑制核因子-κB 信號傳導及Th17 活性、減少促炎性細胞因子的產(chǎn)生等途徑抑制自身免疫，具有強大的抗炎作用。因此，骨化三醇能否在IBD患者中發(fā)揮相似的治療作用，有待進一步研究。

綜上所述，IBD 患者維生素D 補充制劑選擇的原則：在肝腎功能正常的患者中，膽鈣化醇及麥角鈣化醇等天然維生素D 補充制劑更適用；肝功受損或腸道吸收不良者可選擇骨化二醇或骨化三醇作為補充制劑；腎功減退、1α 羥化酶缺乏者，可以選擇阿法骨化醇或骨化三醇等活性維生素D，用藥期間需嚴密監(jiān)測血清鈣、磷水平。

3.3 維生素D 補充劑量

內分泌學會基于骨骼健康的條件下認為＞50 歲人群每日推薦維生素D 攝入量應達到600～800 IU[3]。IBD 患者營養(yǎng)素吸收不良，在補充維生素D 時通常需要較高劑量才能達到理想水平。Karimi 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量（2 000 IU/d）相較于低劑量（1 000 IU/d）能夠顯著提高血清25-（OH）D3水平和UC 患者生活質量，同時降低維生素D 缺乏患者的疾病活動度。2020年一篇臨床實踐指導指出，旨在使IBD 患者的25-（OH）D3濃度達到30 ng/ml，補充50 000 IU/周的麥角鈣化醇或2 000～4 000 IU/d 膽鈣化醇[25-（OH）D3＜30 ng/ml補充2000IU/d，25-（OH）D3＜20ng/ml 補充4 000 IU/d]，8～12 周后復查，若達到30 ng/ml，繼續(xù)1 000～2 000 IU/d膽鈣化醇維持劑量并在疾病靜止時停藥[30]。目前探索性臨床試驗設計對受試者所補充的維生素D 劑量高于600～800 IU/d，波動于1 000～10 000 IU/d。這意味著維生素D 在IBD 患者中發(fā)揮抗炎及免疫調節(jié)作用的劑量高于維持骨骼健康的推薦劑量。

3.4 維生素D 補充的時間窗

由于不同人群對維生素D 的需求量不同，且會隨著病理生理變化而發(fā)生波動，因此最佳血清25-（OH）D3濃度并不能一概而論。一般而言，維生素D水平低于20 ng/ml，應額外補充維生素D。美國醫(yī)學研究所提出血清25-（OH）D3水平達到20 ng/ml 可滿足至少97.5%人群骨骼健康的需求，高于50 ng/ml 應引起臨床醫(yī)生對潛在不良反應的關注[31]。內分泌學會提出血清中25-（OH）D3水平高于30 ng/ml 可能對降低癌癥、自身免疫性疾病、2 型糖尿病、心血管疾病和傳染病的風險有額外獲益[3]。為了獲得骨骼健康之外的諸多益處，IBD 患者補充維生素D 所要達到的目標劑量一般高于目前基于骨骼健康所形成的推薦標準，其所要達到的最低水平多集中于30～40 ng/ml。因此，IBD患者若出現(xiàn)維生素D 水平低于20 ng/ml，可選擇適合的制劑開始補充維生素D，一般不得超過50 ng/ml。

總之，維生素D 缺乏在IBD 患者中廣泛存在，并且與疾病嚴重程度、復發(fā)風險等密切相關，補充維生素D 制劑不僅能維持IBD 患者骨骼健康，同時也具有一定免疫調節(jié)作用，體現(xiàn)為改善IBD 患者病情，降低疾病復發(fā)率、IBD 相關手術率等。補充膽鈣化醇相較于麥角鈣化醇能更加有效提升維生素D 水平，但活性維生素D 制劑及其不同補充劑量在IBD 患者中的治療效果仍然缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，有待設計大樣本臨床試驗來進一步證實其對IBD 的治療潛力。