早防早治做好尿素循環障礙患者的長期管理

文圖/《中國醫藥導報》特約撰稿 潘 鋒 李俊霖

陸德云醫師作報告

以“用愛點亮平氨成長”為主題的“尿素循環障礙第二屆全國病友大會暨中國尿素循環障礙關愛日發起儀式”，2023 年7 月21 日在北京舉行，大會旨在更好地提升尿素循環障礙（urea cycle disorders,UCDs）這一罕見病的診療水平，增強患者自我管理意識。

UCDs 是一組罕見的遺傳代謝性疾病，UCDs 發病兇險，致死致殘率高，由于相對罕見，臨床上很多醫生不認識，早期識別和診斷存在極大的困難。多位與會專家在接受采訪時表示，UCDs 長期缺乏社會關注，國內整體診療水平發展不平衡，由于UCDs 罕見、臨床認識不足、延誤診斷、有效藥物缺乏、患者日常護理經驗缺乏等，給患兒生長發育和生命健康帶來嚴重困擾和影響。UCDs 是一個可以長期穩定控制的罕見病，早預防、早識別、早診斷、早治療以及后期積極有效的干預管理是改善疾病預后和患者生存的重要策略。

病因復雜 臨床表現多樣

武漢兒童醫院遺傳代謝內分泌科副主任陳曉紅主任醫師介紹說，人們吃的食物經過分解后一部分用于身體生長和機體修復，另一部分則分解成廢物（氨）排出體外。蛋白質在體內分解代謝會產生氨，氨在肝內通過尿素循環合成尿素并隨尿液排出體外，從而維持人體正常的血氨水平，如果過量的氨存在于體內則會產生神經毒性。相關研究發現，血氨水平的峰值與認知水平成負相關，也就是血氨水平越高智力受損越嚴重。人體內血氨水平低于100 μmol/L時，一般無異常表現，而當血氨水平高于400 μmol/L 時則會出現昏迷、呼吸困難、致殘或者致死的情況。人體內氨的持續積蓄會帶來不同的生理變化。當血氨水平低于200 μmol/L 時對中樞神經系統的損害是可逆的，但如不及時處理將導致不可逆的損害。Ozanne 等人的研究表明，血氨水平持續高于等于200 μmol/L，兒童死亡風險將大大增加，持續時間大于48 小時是死亡的獨立危險因素。

國內外研究發現，UCDs 是由于尿素循環中所需的酶或轉運蛋白缺陷導致氨合成尿素發生障礙，進而造成過量的氨積蓄體內形成高氨血癥。尿素循環至少需要六種酶和兩種轉運蛋白參與其中，包括氨甲酰磷酸合成酶（carbamoyl phosphate synthetase，CPS）、精氨酸琥珀酸合成酶（argininosuccinate synthetase，ASS）、精氨酸琥珀酸裂解酶（argininosuccinatelyase，ASL）、精氨酸酶（argininemia，ARG）、N-乙酰谷氨酸合成酶（N-acetylglutamate synthase，NAGS）、鳥氨酸氨甲酰基轉移酶（ornithine transcarbamylase，OTC）、鳥氨酸/瓜氨酸反向轉運蛋白和希特林蛋白，以上六種酶和轉運蛋白中的任何一種功能產生缺陷均可導致氨合成尿素的過程發生障礙，造成過量的氨蓄積在體內并引發尿素循環障礙。UCDs 不是一種病而是一系列病，臨床表現各有所不同，UCDs共有八種分型，包括鳥氨酸氨甲酰轉移酶缺乏癥（簡稱“OTCD”）、N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥（簡稱“NAGSD”）、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥（簡稱“CPS1D”)、精氨酰琥珀酸合成酶缺乏癥（簡稱“ASSD”）、精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏癥（簡稱“ASLD”）、精氨酸酶1 缺乏癥（簡稱“ARG1D”）、高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥綜合征（簡稱“HHHS”）、希特林蛋白缺乏癥（簡稱“Citrin D”）。國家衛生健康委員會2018 年公布的《第一批罕見病目錄》中，就包含了尿素循環障礙導致的OTCD。

陳曉紅介紹，UCDs 患兒會出現急性期癥狀和慢性期癥狀。UCDs 急性期表現為多器官系統損害表現，一是明顯的神經系統改變，患兒可有意識地改變包括昏迷或者是意識不清或出現急性運動功能障礙，也可能會發生癲癇抽搐或伴有短暫的視覺障礙。二是消化系統表現，出現厭食、嘔吐的癥狀，也可伴有肝衰竭，出現轉氨酶急劇升高。三是精神行為異常，有些患兒會出現幻覺，也可同時出現偏執、躁狂情緒。四是腦、肝、腎等多器官功能衰竭。五是外周循環障礙，患兒表現為四肢末梢較冷、末梢循環差、面色不好、容易休克等。此外，新生兒UCDs 可能會出現呼吸窘迫、過度換氣、呼吸性堿中毒、高血壓、體溫過低或肌張力障礙等。慢性期UCDs 的癥狀主要表現為神經系統、消化系統、精神行為和血液系統等出現癥狀。神經系統癥狀表現為患兒會經常出現頭暈、頭痛、震顫、共濟失調等；消化系統癥狀表現為患兒反復嘔吐、肝腫大、肝功能損傷、厭食等；精神行為表現為多動、學習困難、認知障礙、情緒異常、性格改變、孤獨癥譜系障礙以及攻擊或自殘行為等；血液系統癥狀表現為貧血、血小板減少、白細胞減少、出血或者血栓等。

中山大學附屬第六醫院兒科主任郝虎主任醫師說，對于新生兒來說UCDs 發病較為兇險，死亡率較高，誤診率和漏診率也較高。臨床第一步就是要篩查和判斷患兒是否屬于UCDs，隨后給予診斷，這樣才能做好后續的管理和治療。一旦確診新生兒UCDs，需要配備有高級別生命支持和治療的NICU單元進行搶救，如果病情較為危重，在進行搶救后一定要及時轉診到能夠開展CRRT、腦功能檢測、ECMO 等生命支持系統的高水平醫院的新生兒科進行救治，病情穩定后再考慮肝移植。

陳曉紅介紹，臨床診斷和評估UCDs 主要靠檢查：一是血氨檢測，目的是確定患兒是否出現高氨血癥，血氨水平能夠體現其體內氨蓄積的程度，在得到正確治療的情況下血氨水平會降到正常水平。二是血氨基酸、酰基肉堿譜和尿有機酸分析，目的是明確尿素循環障礙的不同類型以及與有機酸血癥、氨基酸代謝障礙及脂肪酸β 氧化障礙等疾病鑒別。三是基因分析，目的是明確高氨血癥的遺傳學病因，明確診斷，提出有針對性的治療建議，指導家庭再生育；基因分析是目前確診UCDs 的標準，也是攜帶者篩查、產前診斷和遺傳咨詢的關鍵。四是頭顱CT 或頭顱MRI 等影像學檢查，目的是評估患者的腦部發育及損傷情況，以便及時調整治療方案。此外，還有一些血氣分析和酶活性檢查。

治療方法各有優劣

上海交通大學醫學院附屬新華醫院（簡稱“新華醫院”）兒童內分泌遺傳代謝科主治醫師陸德云介紹，根據中國臺灣地區登記注冊的UCDs 相關數據以及中國大陸與中國臺灣人口的普查數據，推測中國大陸約有10 369 例UCDs 病例。臨床將UCDs 根據發病年齡分為早發型（新生兒期發病）和晚發型（＞28 天后發病）。在歐洲，早發型UCDs 死亡率高達24%，晚發型死亡率約11%；大多數患者是通過臨床發病或高危家族史（UCDs家族史或不良孕產史）篩查發現的，極少通過新生兒篩查或是產前診斷確診。

陸德云介紹，目前UCDs 的治療方案主要是限制蛋白質攝入的飲食治療、降血氨藥物或透析治療以及肝移植治療。在UCDs 急性期要限制患兒的蛋白攝入并提供充足能量，抑制內源性分解代謝，促進合成代謝。目前，一些藥物對治療UCDs 患兒的高氨血癥有較好療效。臨床上比較常用的有精氨酸、苯甲酸鈉、苯丁酸鈉、左卡尼汀等，但苯丁酸鈉和苯丁酸鈉甘油酯的價格較高，很多家庭無法承受。如果未來能將這兩種藥納入醫保或者是免費使用，將會救助更多患兒，使更多UCDs 患兒能夠長期生存。

陸德云以近端尿素循環障礙為例介紹說，肝移植也是一種治療UCDs 的有效方法，UCDs 肝移植能使患兒高血氨得以糾正，智力發育得以維持穩定。歐洲在2008—2014 年開展了6 個大樣本病例隊列研究，發現近端UCDs 總體死亡率高達47%，而肝移植患者死亡率為0，提示肝移植對于近端UCDs的生存率改善明顯。在另外一項研究中，5 例肝移植組存活率為100%，12 例未行肝移植組生存率僅58%，而早發型UCDs 未行肝移植的生存率僅28%。來自新華醫院的研究數據顯示，2004—2019 年診斷的69 例OTCD 患者，其中13 例患者接受了肝移植手術，肝移植平均年齡3 歲，最大年齡11 歲5 個月，肝移植手術后出現并發癥的患者有2 例，術后1 年存活率是100%，但尚需更長的隨訪時間以獲得更多的循證醫學證據。

陸德云介紹說，截至目前，關于UCDs 的臨床研究達70 余項，治療領域主要涉及五個方面，均具有其優缺點，多數仍處于臨床前研究階段。一是針對基因變異進行基因編輯或基因替代治療，基因治療總體上仍存在諸多難題，一方面基因治療可能會導致發生腫瘤的風險；另一方面可能療效會逐年減退，需要反復注射，這樣又會導致人體免疫反應的激活。二是針對異常mRNA 開展mRNA 的替代治療，mRNA 替代治療相較酶替代治療相對容易，因其更加容易到達肝臟被肝細胞吸收。缺點是需要長期反復的輸注。三是對功能缺陷的酶行酶替代治療，由于UCDs 的酶都存在于細胞質或者線粒體通常不被細胞攝取，所以UCDs 的酶替代治療很難實現。目前，只有針對精氨酸酶替代治療的研究，在小鼠模型研究中可降低血精氨酸，但因其無法進入肝細胞中致使其無法改善高血氨及存活率。四是肝細胞或多能干細胞移植。原位肝移植是目前唯一能長期恢復肝臟尿素循環活性的方法，可明顯提高患兒存活率，部分改善神經認知。但也存在一定的缺陷，如對于精氨酸琥珀酸裂解酶缺乏癥的患者來說因其缺陷酶廣泛表達，如果只進行肝移植只能解決血氨升高的問題，其他的臨床癥狀改善不明顯。人異源性肝細胞移植和間充質干細胞移植也是研究的熱點，雖然存在手術并發癥少的優勢，但缺乏選擇性生長優勢，仍需飲食和藥物聯合治療。五是對代謝產物進行清除的一氧化氮和小分子治療，如自噬增強劑、法尼醇X 受體激動劑、脂質體支持的腹膜透析、微生物工程等。補充NO 減輕NO 缺乏導致的癥狀（如高血壓），法尼醇受體X 受體激動劑和自噬增強劑通過促進尿素的生成和谷氨酰胺的生成，都有助降低血氨。

做好長期管理十分重要

郝虎說，UCDs 發病速度快，患兒在臨床上一般可分為三類，第一類是臨床上基因突變的位點惡性度不算特別嚴重者，如果臨床上確診UCDs 患兒的突變位點極其嚴重，那基本是很難存活的；第二類是部分女性UCDs 患兒，屬于間歇性發作病癥，有較大希望進入到慢性管理階段；第三類是在救治能力較高的醫院對危重的UCDs 患兒進行搶救之后，后續可進行一系列的藥物穩定治療。UCDs 患兒只有通過藥物治療或肝移植病情穩定后才能進入后續的慢性病長期管理階段。

顧學范教授做總結點評

郝虎對長期管理好UCDs 患兒給出如下幾點建議：首先，要控制好血氨，對患兒日常嚴格的血氨管理非常重要。UCDs 的主要發病機制就是氨對神經系統及肝臟的損害，針對UCDs 患兒開展長期慢性管理最主要的一點就是要把血氨控制好、控制住，這樣患兒的智力、運動以及身體發育才能達到一個比較好的狀態。如果血氨控制不好患兒就會經常出現抽搐、昏迷，每一次病情發作都是對神經系統的嚴重損傷。除了日常控制好血氨外，如何控制住患兒的病癥發作，重點就是家長要對孩子日常生活中的行為舉止要多加以關注和重視，家長的直覺是非常重要的，如果發現孩子跟以往不同就要馬上送醫救治。臨床上絕大部分家長的判斷也是準確的，一旦患兒出現頭暈、頭痛、共濟失調等，這些都是比較嚴重的癥狀，如果到了發瘋發狂的狀態則說明患兒體內血氨水平較高，需要緊急處理。

其次，要避免出現代謝危象。部分患兒經過發病搶救后容易出現一些嚴重的代謝問題，醫學上稱之為“扳機事件”，避免代謝危象主要就是控制好日常蛋白質的攝入。如果需要接種疫苗家長一定要提前降低患兒的蛋白質攝入，將平時3 克左右的正常蛋白攝入量降低到1.5 克，且維持一兩天后再進行疫苗接種，避免觸發“扳機事件”。在UCDs 慢性病長期管理階段，在避免代謝危象的同時要保持血氨水平要降到80 μmol/L 以下，以免長期血氨水平異常會導致患兒神經發育不良和智力發育障礙等；此外還要重視氨基酸的監測，將谷氨酰的水平降到1 000 μmol/L 以下，維持上述兩個指標在正常水平十分重要。

郝虎強調，由于很多UCDs 患兒使用的蛋白質很難滿足生長發育需求，因此要對他們進行長期的飲食管理，控制蛋白質攝入量，讓其能夠跟生長發育同步。臨床上要及時監測各類氨基酸的水平，特別是異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸的水平，同時還要注意精氨酸和瓜氨酸的應用，特別是針對瓜氨酸血癥的患兒，如果對瓜氨酸水平不能全面掌握，就給患兒造成嚴重危險，因此一定要清楚UCDs 是具體哪種類型缺陷再使用藥物和飲食治療。此外，營養劑、補充劑，包括多種維生素、礦物質，中鏈脂肪酸的使用也要格外謹慎。郝虎表示，很多嚴重的UCDs 是可以長期穩定生存的，患兒只要能在新生兒期平穩度過三個關鍵階段，后期進行肝移植后再加強日常監管，UCDs 是一個可以長期穩定很好控制的疾病。

全方位推動UCDs 治療工作

國家衛生健康委員會罕見病診療與保障專家委員會委員、上海市兒童罕見病診治中心主任顧學范教授說，UCDs 相對罕見，目前還有很多UCDs 患者未被發現，也缺乏確診數、發病率等基礎性數據，全方位推動包括UCDs 在內的罕見病的治療和保障工作需要政府、患者、醫生和企業形成合力。

顧學范介紹，UCDs 群體正在開始受到社會越來越多的關注，參考國際上罕見病工作開展相關經驗，目前無論國際還是國內都還沒有針對UCDs 而設立的患者關愛日或紀念日。為了更好地呼吁全社會關注UCDs 群體，推動UCDs 的整體工作開展，本次會議特別發起設立“中國尿素循環障礙關愛日”的行動倡議，將每年的7 月21 日定為“中國尿素循環障礙關愛日”（Chinese UCDs Awareness Day），這一倡議對于推動UCDs 全方位工作開展具有重要意義。同時，中國首部尿素循環障礙病友家庭主題宣傳片正式上線發布，宣傳片通過對來自云南和浙江兩位患兒家庭的記錄，真實展示了UCDs 患者的病痛遭遇以及他們面臨的主要困難，借此呼吁全社會關注UCDs，關愛UCDs 患者，共同為提高患者的醫療診治、藥物可及、社會保障等水平而努力。

顧學范強調，長期以來UCDs患者群體受關注度不高，針對UCDs 群體的患者服務工作并不完備，許多患者家庭在遭遇這一罕見病時由于不能及時掌握疾病的基本知識和患者的日常護理，常常手足無措，對患兒的成長缺乏系統、科學的照料，影響孩子的日常疾病管理，從而對孩子的生長發育造成嚴重危害，給家庭造成沉重的身心負擔。為了更好地推動疾病管理水平提升，增強患者家庭對疾病的管理意識，提升患者自我健康管理以及針對患者的綜合社會關懷服務，提高UCDs 宣傳科普水平，在多個公益組織和臨床專家們的共同大力支持下《中國尿素循環障礙患者手冊》于大會期間正式發布。手冊重點包括疾病介紹、治療問題、科學認知等幾大欄目，聚焦疾病知識科普、治療手段、飲食管理、日常隨訪監測以及具有實操性的日常疾病護理指導。手冊的推出填補國內UCDs 患者群體缺乏科學、系統疾病管理指導的空白，將更好地幫助患者做好疾病的長期管理，提升病友們的生活質量。

顧學范認為，要做到對UCDs的早識別，不漏診，加強對醫生的培訓也十分重要。每個醫生都有自己各自擅長的疾病領域，每個領域都有罕見病，而現在臨床醫生知道UCDs 的非常少見，UCDs 專科醫生更少。加強對醫生的培訓并不是要求每個醫生都能夠治療罕見病，而是希望通過學習和培訓讓他們了解UCDs，當臨床懷疑是UCDs時能夠及時將患者轉診到更高水平更有經驗的醫院接受進一步診斷和治療。2018 年國家衛生健康委員會公布了《第一批罕見病目錄》，涵蓋121 個罕見病，不久《第二批罕見病目錄》也要公布，相信隨著罕見病目錄的發布和培訓將會有更多的臨床醫生知曉UCDs，實現對UCDs 的早識別、不漏診，早預防、早診斷、早治療。此外，藥物是治療罕見病的主要方法，但目前很多罕見病藥物價格都十分昂貴，進入醫保的不多，罕見病患者治療負擔沉重，藥物可及性亟待提高。2023 年5 月，國家衛生健康委員會發布《第四批鼓勵研發申報兒童藥品建議清單》，并且近年來陸續有罕見病創新藥獲批上市，充分體現了國家層面對兒童罕見病患者用藥的高度關注。顧學范最后表示相信，隨著多項舉措的落地推進，UCDs 患者的診療、藥物可及、政策保障等將得到進一步改善。

近年來，為加強我國罕見病管理，提高罕見病診療能力，國家衛生健康委員會開展一系列工作。一是聯合科技部、工業和信息化部、國家藥監局等五部門發布我國《第一批罕見病目錄》，為各部門制定罕見病相關政策提供重要依據。同時，印發罕見病目錄制訂工作程序，明確目錄更新原則和條件，按照罕見病目錄制訂工作程序，適時調整更新第二批罕見病目錄；二是制定《罕見病診療指南》，對納入罕見病管理的121 種疾病逐一明確診療指南，并依托行業組織開展醫務人員培訓，提高罕見病規范化診療能力；三是建立全國罕見病診療協作網，對罕見病患者進行相對集中診療和雙向轉診，充分發揮優質醫療資源輻射帶動作用；四是建立了我國罕見病病例信息登記制度，收集我國罕見病的診療、分布等信息，為制定人群干預策略、完善診療服務體系、提高藥物可及性等提供科學依據；五是發布《中國罕見病防治與保障事業發展》報告，總結了近年來我國罕見病防治保障現狀，為各行業更好的推進罕見病工作提供政策參考。