中醫藥治療腺樣體肥大的Meta分析及用藥規律研究

程 艷 呂 林 孟 迪 劉玲辰

曲靖市中醫醫院，云南 曲靖 655000

腺樣體肥大(adenoid hypertrophy，AH)是兒科上呼吸道感染、鼻塞、分泌性中耳炎和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的最常見原因之一。研究報道AH發病率高達34%～70%，其中6～7歲兒童發病率為9.9%～29.9%[1-2]，占耳鼻喉相關疾病住院人數的41.6%[3]，近年來發病率呈上升趨勢。兒童腺樣體肥大易反復發作，可嚴重影響患兒生長發育及身心健康。目前西醫多采用白三烯受體拮抗劑、皮質類固醇激素及手術治療，遠期療效不能確定。中醫藥在治療本病時注重整體觀念，辨證論治，具有療效顯著，復發率低，毒副作用小等優勢[4-7]，近年來也有文獻[8-9]通過Meta分析證實中醫藥治療AH優于單純西醫治療。本研究在前期基礎上研究近5年的相關文獻，再次對中醫藥治療本病行系統評價并總結用藥規律，為臨床治療提供更有力的依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 ①檢索庫：萬方、維普、知網、CBM中文數據庫。②檢索年限：2017年1月至2022年4月。③檢索方法：采用主題詞和自由詞組合的檢索方法。并根據不同數據庫要求進行一定修改及調整。④檢索詞：“腺樣體肥大”“鼾眠”“中藥”“中西醫療法”“中西醫結合”“隨機”“隨機對照”等。

1.2 文獻納入和排除標準 納入標準：①研究類型：自2017年1月至2022年4月公開發表的中藥復方治療AH的隨機對照試驗，文獻中注明隨機(隨機數字表、計算機隨機等方法不限)，無論是否使用盲法。②研究對象：經以下標準之一確診的AH患者：《實用小兒呼吸病學》[10]《實用耳鼻喉頭頸外科學》[11]《兒童腺樣體肥大中醫診療專家共識》[12]等。患兒年齡5～18歲之間，性別、病情輕重、病程長短不限，不伴有其他疾病。③干預措施：試驗組采用純中藥(不限劑型)或中西醫結合或聯合推拿、耳穴貼壓、針刺等外治法治療。對照組采用常規西醫治療。④結局指標：臨床總有效率；主要癥狀積分；鼻咽側位片A/N值；OSA-18評分比較；復發率；納入研究只要包含以上五個結局指標中一個或以上即可。排除標準：①隨機方法不正確的半隨機對照試驗或非隨機試驗；②自身前后對照，以及中藥與中藥比較、西藥與西藥比較者；③綜述、動物實驗、以及流行學調查相關的文獻；④數據錯誤或文獻提取不完整；⑤基線水平不一致的文獻。

1.3 文獻篩選及數據提取 文獻篩選包括剔重、初篩、復篩三個步驟。①將檢索到的文獻導入NoteExpress，建立數據庫，然后刪除重復的文獻；②由兩位研究者獨立閱讀已獲得文獻的標題和摘要，根據納入和排除標準篩選潛在相關的文獻，并獲得全文；③精讀全文提取相關信息，剔除非隨機對照試驗、基線水平不一致或無法提取完整數據的文獻。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane偏倚風險評估表ROB量表評價。若評價意見不統一，與第三方討論決定。

1.5 統計學方法 Revman 5.3及Stata 16軟件行Meta分析：計數資料采用優勢比(OR)，計量資料采用加權均數差(WMD)分析。當P>0.1，I2≤50% 采用固定效應模型。相反，采用隨機效應模型。各統計量均使用95%的可信區間。以P<0.05認為有統計學意義。發表偏倚分析使用倒漏斗圖直觀判斷，再用Egger線性回歸分析是否存在發表偏倚，若P>0.05則提示發表偏倚小，反之則表明存在一定的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 本研究共檢索出相關文獻248篇(中國知網116篇，維普30篇、萬方58篇，CBM44篇)，將文獻導入NoteExpress，對文獻剔重、初篩(閱讀文獻題目、摘要、全文)、復篩后，最終納入25篇文獻[13-37]。文獻檢索流程如圖1所示。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻基本情況 25篇文獻[13-37]均為隨機對照試驗，符合納入標準。試驗組與對照組的性別、年齡、病程等基線具有可比性。25篇文獻共納入患者2008例，總療程為20天至4個月不等，隨訪時間為1～6個月不等，證型分布不一，常見證型有肺經蘊熱證、痰瘀互結證、肺脾氣虛證。詳見表1。

表1 納入文獻基本情況及質量評價表

2.3 納入文獻質量評價 25篇文獻均提及隨機，其中17篇文獻[13-14，16-18，20-22，28-36]提及采用“隨機數字表法”，為“低風險偏倚”。25篇文獻文獻均未明確闡述分配隱匿及實施盲法，為“不清楚偏倚”。對于研究結局數據完整性，其中有2篇文獻[16，21]提及有病例脫落，屬“高風險偏倚”。所有研究均無選擇性報道結果或其他偏倚，屬“低風險偏倚”。偏倚風險比例圖、評估圖如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風險比例圖

圖3 偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床總有效率 25項研究均報道了臨床總有效率，Meta分析示：組間有同質性(P=0.861，I2=0.0%)，采用固定效應模式分析，合并后[OR=4.14，95%CI(3.16，5.42)，P=0.000]，表明中醫藥治療AH與單純西醫比較，臨床總有效率存在差異，有統計學意義。結果如圖4所示。

圖4 臨床總有效率的Meta分析圖

2.4.2 主要癥狀積分 12項研究[13-14，19-21，24，26，30-32，35-36]報道了主要癥狀積分，分別為鼻塞積分、打鼾積分、張口呼吸積分，異質性檢驗，顯示研究間存在異質性，均采用隨機效應模式進行效應量合并。Meta分析結果顯示差異均具有統計學意義(P<0.05)。提示中醫藥能有效改善AH患兒鼻塞、打鼾、張口呼吸癥狀。結果如圖5所示。

圖5 主要癥狀積分的Meta分析圖

2.4.3 鼻咽側位片A/N值 10項研究[13-14,20,22-23,26,30,33,36-37]報道了鼻咽側位片A/N值，Meta分析示：組間有異質性(P=0.000，I2=86.7%)，采用隨機效應模式分析，合并后[WMD=-1.08，95%CI(-1.47，-0.69)，P<0.05]。表明單純中藥或者中藥聯合西醫與單純西藥在患兒鼻咽側位片A/N值方面存在差異，有統計學意義。結果如圖6所示。

圖6 鼻咽側位片A/N值的Meta分析圖

2.4.4 OSA-18評分比較 5項研究[20，24，28，33，35]報道了OSA-18評分比較，Meta分析示：組間有較大異質性(P<0.000，I2=95.8%)，采用隨機效應模型分析，合并后[MD=-1.80，95%CI(-2.92，-0.68)，P<0.05]，表明單純中藥或者中藥聯合西醫與單純西藥在OSA-18評分比較方面存在差異，有統計學意義。結果如圖7所示。

圖7 OSA-18評分比較的Meta分析圖

2.4.5 復發率 5項研究[19，23，31，34-35]報道了復發率，Meta分析示：組間有較大異質性(P=0.636，I2=0.0%)，采用能夠效應模型分析，合并后[OR=0.24，95%CI(0.12，0.49)，P<0.05]，表明單純中藥或者中藥聯合西醫與單純西藥在復發率比較方面存在差異，有統計學意義。結果如圖8所示。

圖8 復方率的Meta分析圖

2.5 發表偏倚分析 基于臨床總有效率進行發表偏倚分析，結果顯示：各文獻對應散點均在可信區間，倒漏斗圖大致對稱，但采用Egger線性回歸P=0.003<0.05，說明臨床總有效率的發表存在一定的偏倚。結果如圖9、圖10所示。

圖9 臨床總有效率的倒漏斗圖

Std_EffCoef.Std.Err.tP>|t|[95% conf.Interval]slope-0.95384980.3610804-2.640.015-1.700801-0.2068982bias1.7115370.51253093.340.0030.65128642.771788

2.6 中藥復方使用頻次 閱讀全文，刪除重復的方劑后共納入26首，納入的26首方劑，共涉及91味中藥，使用總頻次為266次，其中使用頻次排前5位的分別為甘草、浙貝母、夏枯草、陳皮、茯苓。結果見表2。

表2 處方中使用頻次前10位中藥統計表

2.7 中藥復方藥物類別 將91味中藥根據《中藥學》(第9版)[38]分類，共分為15類，頻次>10的有7類。其中以清熱藥居多，其次是化痰止咳平喘藥、補虛藥、解表藥、活血化瘀藥。結果見表3。

表3 中藥分類使用頻次表

2.8 中藥復方復雜網絡分析 將涉及26首處方導入古今醫案云平臺，以邊權重>5，提取治療AH處方中核心藥物組合，得到核心藥物組合網絡圖。治療AH核心藥物網絡由陳皮、半夏、茯苓、黃芩、桔梗、玄參、赤芍、川芎、牡蠣、浙貝母、夏枯草、甘草組成。結果如圖11所示。

圖11 中藥復方治療AH復雜網絡分析圖

3 討論

腺樣體又稱咽扁桃體，位于鼻咽頂后壁的淋巴組織，2～6歲時增殖旺盛，10歲左右逐漸萎縮。由于反復的炎癥刺激導致其病理性增生，導致鼻咽部狹窄，引起相應癥狀稱“腺樣體肥大”[39]。中醫學中并無“腺樣體肥大”病名記載，根據其臨床表現，將本病歸屬于“痰核”“鼻窒”“鼾證”“頏顙”等范疇。本病多由小兒脾胃虛弱，運化水濕不利，聚津成痰，加之外感六邪，經久不愈，久病成瘀，痰瘀相互搏結咽喉而致。

本次研究對納入25項研究行Meta分析，研究顯示中醫藥治療AH在臨床總有效率、中醫主要癥狀積分、鼻炎側位片A/N值、OSA-18評分比較、復發率發面優于單純西醫治療。但本研究也存在一定的局限性：①文獻質量方面：從目前所納入中藥復方治療AH的RCTs來看，文獻質量普遍較低，25篇文獻均未對隨機化隱藏及盲法進行描述。②文獻診斷標準方面：25篇文獻診斷標準不一，其中以《實用耳鼻喉頭頸外科學》[11]為主。③隨訪時間方面：納入25項研究僅有5篇文獻提及遠期隨訪，隨訪時間為1～6月不等。隨訪仍然不夠重視，對復方中藥的遠期療效判定具有一定的限制。建議今后的RCTs試驗，在研究方案設計上應該更加嚴謹，運用并嚴格執行隨機化、分配隱藏、盲法的措施，并在研究報道中做詳細闡述說明；參考權威可靠的診斷標準及療效判定標準；加強隨訪，觀察藥物的遠期療效；重視不良反應的監測，詳實填寫不良反應事件記錄表。

本研究在通過Meta分析證實中醫藥治療AH有效的基礎上，對納入文獻中藥處方進行數據挖掘，得出治療AH使用頻次較高的中藥分別為甘草、浙貝母、夏枯草、陳皮、茯苓。常用藥物類別為清熱藥、化痰止咳平喘藥、補虛藥、解表藥。復雜網絡分析治療AH核心藥物為陳皮、半夏、茯苓、黃芩、桔梗、玄參、赤芍、川芎、牡蠣、浙貝母、夏枯草、甘草。

通過總結發現中醫藥治療AH多遵循以下原則：①外感期以清熱藥和解表藥為主。患兒外感初期以鼻塞、流涕、咽紅，喉核腫赤為主要癥狀。此期外邪侵襲肺衛，肺失宣肅，鼻為肺之竅，故出現鼻塞、流涕癥狀。喉為肺之門戶，故出現咽充血、喉核紅腫癥狀。故此期多選用解表藥和清熱藥。從上表可看出解表藥多以宣通鼻竅之白芷、辛夷、蒼耳子為主；清熱藥中多以夏枯草、赤芍、玄參、連翹為主。從藥物功效分析不難發現這四味藥不但可清熱，還起到散結的作用。通過用藥分析從側面也反應出AH疾病外感初期，外邪以“熱邪”“毒邪”為主。治療上注重疏風散熱、清熱解毒。②遷延期多選用化痰止咳平喘藥、活血化瘀藥。AH初期遷延不愈，病久熱毒之邪煉液成痰，久病見瘀，痰瘀膠結，博結于咽喉部而發本病。此期患兒多表現為鼻塞日久，夜臥不安，張口呼吸，鼾聲時作，咽喉部及舌質暗紅，脈細澀。從上表中可看出浙貝母為化痰平喘止咳之核心藥物。從藥物頻次分析也得出浙貝母使用頻次僅次于甘草。《藥鑒》載：浙貝母，氣寒，味苦辛，辛能散邪，苦能降火……治喉痹，消癰腫，消痰潤肺之要藥。現代研究[40]顯示浙貝母中浙貝乙素和貝母堿等有效成分具有止咳、祛痰、平喘等藥理作用。活血化瘀藥中以川芎、莪術、三棱為主，既可活血、又可行氣。治痰先治氣，氣行則血行，此期治療過程中，適當配伍理氣藥可起事半功倍之效。因此理氣藥的運用也占一定比例。③緩解期多選用補虛藥物。AH發病的關鍵病機還是肺脾不足。小兒肺常不足，易受外邪侵襲，故出現鼻塞、流涕、咽充血等癥狀。脾常不足，脾虛運化水濕能力下降，聚津成痰，痰邪日久累積咽喉部，而出現鼻塞加重，張口呼吸，打鼾等癥狀。因此此期藥物選擇上多選補虛藥。表中也可看出補虛藥物多以補肺脾為主，代表藥物如甘草、白術、黃芪、黨參。④蟲類藥物不容忽視，代表藥物為牡蠣、僵蠶。牡蠣咸寒沉降，主入肝腎經，有平肝潛陽、鎮靜安神、化痰散結的作用。AH患兒常常因為腺樣體肥大堵塞導致缺氧而表現為夜臥不安、記憶力減退癥狀。加用牡蠣達“一箭雙雕”之效。僵蠶，味咸、辛，性平，歸屬肝、肺、胃經，具有息風止痙，化痰散結之效。《玉楸藥解》載“僵蠶活絡通經，驅風開痹”，《本草逢原》謂其“蠶之病風者也，功專祛風化痰”。⑤治“痰”貫穿整個疾病過程。從復雜網絡分析得出核心藥物處方為“二陳湯”加味化裁。陳皮、茯苓、半夏、甘草為二陳湯主要藥物組成。本方出自于《太平惠民和局方》，既能燥濕祛有形之痰，又可健脾以絕無形之痰。從側面也反應出AH主要以“痰”為患，處方運用時應重視化痰藥物的運用。

綜上，本研究證實中醫藥治療AH療效確切、肯定，優于單純西醫藥治療。在選方用藥時應注重分期辨治，標本兼顧，靈活用藥。