家族性白蛋白異常性高甲狀腺素血癥的研究進展*

徐曉麗,廖 涌,蒲丹嵐,楊剛毅,李 伶

(1.重慶醫科大學附屬第二醫院內分泌科,重慶 400010;2.武警重慶總隊醫院內分泌科,重慶 400061;3.重慶市渝北區人民醫院內分泌科,重慶,401120;4.重慶醫科大學檢驗醫學院臨床生化教研室/教育部臨床檢驗診斷學重點實驗室,重慶400016)

家族性白蛋白異常性高甲狀腺素血癥(FDH)是一種家族性常染色體顯性遺傳病,其特征是血清甲狀腺素水平升高而甲狀腺功能狀態正常,是由于血清白蛋白(HSA)基因突變造成白蛋白結構異常,致使白蛋白結合甲狀腺素的能力異常增高,使用臨床上常用檢測方法,如化學免疫檢測法,所測得的血清游離甲狀腺素(FT4)水平會假性升高,而通過平衡透析或超濾法測得的真實游離甲狀腺素及血清促甲狀腺激素水平則是正常的。由于FDH患者實際甲狀腺功能正常,無臨床癥狀,因此不需要治療。

1 流行病學

HENNEMAN等[1]和LEE等[2]于1979年首次發現FDH,其特征是血清總甲狀腺素(TT4)和總反T3(TrT3)水平升高,至1994年SUNTHORNTHEPVARAKUL等[3]獨立鑒定出精確的遺傳缺陷。FDH是高加索人群中正常甲狀腺功能狀態而出現高甲狀腺素血癥的最常見遺傳性原因,估計患病率為1/10 000,葡萄牙或西班牙裔的患病率最高。西班牙裔受試者的患病率為1.0%～1.8%,在委內瑞拉、法國和丹麥患病率較高,分別為0.17%、0.08%和0.01%,而在日本發病率極低[4]。目前,國內尚無相關流行病學數據。

2 發病機制

甲狀腺素(T4)及其活性形式,即三碘甲狀腺原氨酸(T3),作用于人體幾乎所有細胞,是正常生命活動所必需的激素,其對于維持機體的基礎代謝率非常重要。T4是由甲狀腺分泌到血液中的,而大部分T3是外周組織中的T4脫碘產生,甲狀腺腺體也分泌少量T3。T4和T3是疏水性分子,其在水性介質中的溶解度相對較低,主要通過與分布在全身的蛋白質進行可逆結合,從而使其在血液中的濃度大大增加。細胞外T4和T3分別有99.97%和99.70%,是與蛋白結合的,FT4和FT3分別約占T4和T3總循環池的0.03%、0.30%[5]。結合甲狀腺素的蛋白中,最重要的是甲狀腺素結合球蛋白(TBG)、甲狀腺素轉運蛋白(TTR)和人血清白蛋白(HSA),75%的甲狀腺素與TBG結合,15%與TTR結合,只有10%的甲狀腺素與HSA結合[6]。

HSA是一種在肝細胞中合成并持續分泌的單鏈蛋白。其多肽鏈由585個氨基酸組成,相對分子質量為66.5 kDa,形成心形結構,由白蛋白基因進行編碼[7]。其具有許多重要功能,包括維持膠體滲透壓,作為多種物質結合的內源性配體和外源分子(如藥物)的轉運和儲存庫。HSA對甲狀腺激素的親和力比TBG明顯降低,僅占T4結合的5%和T3結合的20%。在通常情況下,由于這種相對較低的親和力,白蛋白水平的變化不會顯著影響T4水平。但當白蛋白結合甲狀腺素的能力出現異常時,T4的測定將受到一定影響。

T4與白蛋白的結合位點位于HSA N端部分,在HSA分子上的幾個碘甲狀腺原氨酸結合位點中,只有一個對T4和T3具有相對較高的親和力。這個結合位點的突變可致血液中測得的T4水平升高。突變涉及密碼子218或密碼子222,通常是精氨酸,其被組氨酸、脯氨酸或絲氨酸取代。較小氨基酸的密碼子218和密碼子222中的這些突變減少了空間位阻,為T4創建了高親和力結合位點。FDH-T3是由HSA第66位的亮氨酸到脯氨酸突變引起的,這導致T3的結合親和力大幅度增加,但T4的結合親和力沒有增加。T4與HSA的高親和力導致測得的T4水平升高,但實際甲狀腺功能正常,促甲狀腺激素(TSH)水平正常。目前已報道FDH的多個突變位點。

2.1R218H 該白蛋白變體的分子基礎是Arg218密碼子第二核苷酸中的鳥嘌呤(G)到腺嘌呤(A)突變,因此,CGC更改為CAC。R218H是報道的第一種FDH-T4,是產生該綜合征的最常見突變。在北美、西歐、東亞等都曾檢測到這種類型的FDH-T4[8]。此類患者中,突變白蛋白的T4結合親和力可升高10倍,T3結合親和力升高5倍,測得的TT4水平可升高2～3倍,總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)水平可正常或輕度升高。

2.2R218P 這種類型的FDH-T4是由于同一核苷酸的另一個錯義突變(G→C),導致正常Arg218的鳥氨酸被脯氨酸取代。在日本[9]及高加索瑞士家庭[10]中均發現了此類突變,這些病例的特點是TT4水平極高,通常可增加8～15倍。此外,TT3和TrT3升高,但程度較小,分別升高1.2～2.1倍和約5倍。通常FT4和FT3的水平也高于正常值,根據檢測方法的不同,FT4和FT3可分別增加1.2～4.9倍和1.3～3.0倍。

2.3R218S 該白蛋白變體是由Arg218密碼子的第一個核苷酸中的C到A突變引起的,即CGC被修改為AGC。這種白蛋白形式暫時僅在加拿大的一個家族中發現[11]。氨基酸取代對T4血清水平的影響與R218H和R218P的影響相比是中等的。這個病例中,TT4增加了7倍,TT3和TrT3分別增加了1.6倍和2.4倍,但通過平衡透析法測量所測得的FT4在正常范圍內。

2.4R222I 相鄰精氨酸殘基的突變也可導致FDH-T4。當Arg222(AGA)密碼子中的第二核苷酸變為胸腺嘧啶(ATA)時,可致FDH[12]。到目前為止,該突變已在1個高加索東歐(克羅地亞)家族和3個不相關的東非(索馬里)家族中檢測到。病例特點是TT4增加1.3～2.0倍,TT3水平略有增加或正常。通過平衡透析法測定的FT4是正常的,但當通過不同的一步和兩步免疫法測定時,FT4水平增加[13]。

2.5R218C 有文獻報道了R218C突變體的存在,其頻率約為2.5/10萬。這種白蛋白變體是由密碼子中第一個核苷酸(即C～T)的錯義突變引起的。但該變體尚未被報道為FDH-T4的病因,也未在體外研究其T4結合特性。然而,由于半胱氨酸是一種比精氨酸小的氨基酸,此種類型突變仍可能導致FDH-T4。

2.6L66P FDH-T3是另一種影響T4與白蛋白結合的常染色體顯性遺傳疾病,由正常密碼子66(CTT)突變為CCT,導致成熟蛋白中的脯氨酸取代正常亮氨酸。當通過免疫測定法測量時,白蛋白修飾導致TT3的血清水平較高,但TT4在正常范圍內。FT3和FT4水平均正常,患者臨床T4腺功能正常。這種突變十分罕見,只在日本有相關報道[14]。

3 甲狀腺功能檢測方法

目前,大多數臨床實驗室使用化學免疫測定法測定FT,如一步競爭性測定,其基于抗原抗體結合的原理,即內源性FT4和標記的T4類似物(測定示蹤劑)都競爭與固定的T4特異性抗體的結合,測量的FT4水平與捕獲的標記示蹤劑的量成反比。然而,在FDH中,標記的T4類似物與突變白蛋白的相互作用降低了其與FT4競爭捕獲抗體結合位點的可用性,導致FT4測量值過高[15]。

當T4對TBG的親和力改變時,用于定量FT水平的免疫測定結果可能是錯誤的。FT4或FT3的真實水平需要通過直接方法、平衡透析法或超濾法來檢測,這些方法可將存在的游離激素從蛋白結合池中分離出來,從而得出準確的激素測定結果。但這些檢測方法在技術上較難實現、昂貴且耗時,因此只在少數實驗室使用。

4 診 斷

FDH患者的實際甲狀腺功能狀態正常,通常無臨床癥狀,其診斷具有一定困難。對于T4水平不同程度升高、FT4正常或輕度升高而TSH正常,同時無臨床表現的患者,需警惕FDH可能。由于臨床上檢測T4水平更為準確的平衡透析、超濾等方法難以推廣,對懷疑可能是FDH的患者,建議進行蛋白質測序或白蛋白基因測序判斷白蛋白生成有無異常,從而明確FDH診斷。由于FDH是顯性遺傳方式,多數病例報道,對確診患者的家族性篩查,可發現更多的FDH患者[16],因此,在確診FDH后,建議對患者的直系親屬進行相關篩查,可輔助FDH患者的診斷及明確其他受影響的家庭成員。

5 鑒別診斷

5.1TBG水平異常 血清TBG對碘甲狀腺原氨酸的親和力相對較高,其水平升高是導致血清T4水平升高的最常見原因。TBG在肝臟中合成,其基因位于X染色體上,編碼一個相對分子質量54 kDa的蛋白質,其成熟蛋白質為395個氨基酸[17]。TBG突變呈現X連鎖遺傳模式,其突變形式有TBG完全缺乏(TBG-CD)、TBG部分缺乏(TBG-PD)或TBG過量(TBG-E)[18]。TBG基因突變通過產生一部分失去功能的蛋白質或產生一種經過加速處理的異常蛋白質來實現TBG對于T4結合親和力的改變。遺傳性TBG缺乏癥患者的TT4、TT3和TrT3較低,但游離甲狀腺素水平正常,TSH水平正常。其他影響TBG水平的疾病同樣可出現T4異常。高雌激素血癥會增加TBG的合成,例如使用雌激素含量高的口服避孕藥會導致外源性雌激素水平升高,以及妊娠期間出現的內源性雌激素釋放水平升高,均會影響TBG水平。肝臟疾病,特別是急性肝炎、慢性活動性肝炎和膽汁性肝硬化,以及急性間歇性卟啉癥和某些產生雌激素的腫瘤也可能與TBG濃度升高有關。對于TBG異常的患者,其甲狀腺功能正常,因此不需要治療。

5.2TTR變化 TTR是T4和維生素A的載體,其對T4的親和力介于TBG和HSA之間,分別攜帶15%～20%和5%的循環T4和T3。TTR位于人類18號染色體上,編碼一個相對分子質量55 kDa的蛋白質,是具有127個氨基酸的成熟肽[19]。TTR突變可導致異常蛋白聚集和組織沉積,是家族性淀粉樣心肌病、家族性淀粉性多發性神經病和軟腦膜淀粉樣變的病因。因此,TTR突變被廣泛分類為淀粉樣變或非淀粉樣變。遺傳性TTR淀粉樣變的時間和進展是可變的,并且依賴于突變。但導致淀粉樣變的缺陷不依賴于TTR與T4的結合。已經確定了幾種TTR突變,它們可以增加或降低T4的親和力。當通過平衡透析測定時,具有這些突變的個體顯示TT4和TrT3水平輕度增加,但FT4水平正常[20]。TTR突變患者臨床上甲狀腺功能正常,同樣不需要治療。總體而言,TTR突變相對罕見,估計僅占甲狀腺功能正常高甲狀腺素血癥患者的2%左右。

5.3垂體TSH腺瘤 小部分垂體腺瘤可分泌TSH,其特征是血清TSH水平升高或正常,甲狀腺素水平升高,但這是一種罕見的情況,占所有垂體腺瘤的2%。此類患者通常具有甲狀腺毒性,出現怕熱、多汗、心悸、多食、消瘦等臨床癥狀,瘤體較大時還可能出現頭痛、視神經壓迫癥狀以及乏力、納差、閉經等其他腺垂體功能減退的癥狀。若鞍區磁共振成像顯示為垂體瘤或垂體增生,可協助診斷[21]。

5.4甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH) RTH一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病,患者的主要缺陷通常涉及T4受體的突變,出現血清T4水平高和T3低程度升高而血清TSH水平正常。無特定臨床表現,不同患者表現不同,可出現甲狀腺腫、多動、發育遲緩、竇性心動過速等。甲狀腺激素受體分為TRα和TRβ[22],其相對分布在組織和發育過程中有所不同。肝臟和垂體主要表達TRβ,而TRα主要在大腦、心臟、骨骼和消化道中表達。這種分布解釋了當TRβ不起作用時,T4對TSH分泌的反饋回路受損,而這些患者由于TRα的功能激活而通常出現心動過速、多動、腹瀉等癥狀[23]。

5.5藥物 不同的藥物可以通過不同的機制導致高甲狀腺素血癥。某些膽囊造影劑及高劑量普萘洛爾,可抑制T4向T3的轉換,出現低T3、高rT3和T4。胺碘酮由于高碘含量,也可能作為T4向T3轉換的抑制劑,但也容易誘發甲狀腺功能亢進。海洛因、美沙酮、氟西汀和他莫昔芬的使用偶爾會對TBG的血清濃度產生雌激素樣的影響。在接受外源性T4治療的臨床甲狀腺功能正常患者中,最終也會發現血清甲狀腺素水平升高。

6 小 結

FDH患者的甲狀腺測試結果異常,但其實際甲狀腺功能狀態正常,臨床上可能將此類患者誤診為甲狀腺疾病,如甲狀腺毒癥,進一步給予患者藥物治療甚至放射性核素治療及甲狀腺手術切除,最終導致不可逆的甲狀腺功能減退,進行終身的甲狀腺素替代治療。已有案例報道對FDH患者進行甲狀腺次全切除或碘131治療,更多的患者是接受了抗甲狀腺藥物治療[24]。而對于處于青春期的兒童和妊娠期婦女,FDH的誤診可能造成嚴重后果。丹麥的一個案例中,1例FDH的女性患者被診斷為甲狀腺功能亢進癥,并予以了高劑量的抗甲狀腺藥物治療,患者后期發現懷孕,但因為擔心藥物引起的致畸效應,接受了2次人工流產[25]。此類不恰當的治療對患者產生影響無法磨滅。因此,早期識別FDH對于避免不必要的醫療或外科治療非常重要。

FDH同時可合并甲狀腺毒癥,如合并可出現彌漫性毒性甲狀腺腫、多結節性毒性甲狀腺腫、橋本氏甲狀腺炎等,以及合并甲狀腺功能減退。當FDH合并甲狀腺疾病時,白蛋白與甲狀腺素結合能力的異常,對甲狀腺功能檢測的結果具有一定影響,從而影響對于甲狀腺疾病進展的判斷及后續治療的調整。對于此類患者,其治療方式的選擇及藥物劑量的使用需十分謹慎。

總之,FDH為顯性遺傳,其患病率可能被低估,可能存在尚未發現及誤診的病例。目前,臨床上甲狀腺功能正常患者的高甲狀腺素血癥的發生率越來越高,應進行仔細的診斷評估。