炎癥反應指標和腫瘤標志物對子宮內膜癌手術患者預后的預測價值

黃 丹, 朱 悅, 崔樹娜, 2

(1. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225000; 2. 揚州大學附屬醫院 婦產科, 江蘇 揚州, 225009)

子宮內膜癌是全球范圍內常見的女性生殖系統惡性腫瘤之一,占女性生殖系統惡性腫瘤的20%～30%[1]。早期確診并干預治療,對改善子宮內膜癌患者的預后至關重要。腫瘤標志物糖類抗原125(CA125)表達水平在子宮內膜異位癥、子宮肌瘤以及妊娠期和月經期婦科良性疾病患者中均有升高[2], 故其并非婦科惡性腫瘤分級的有效評估指標。糖類抗原199(CA199)屬于低聚糖腫瘤相關抗原,與細胞有絲分裂有關,在其他惡性腫瘤中的表達水平也較高[3], 因此也不能獨立預測子宮內膜癌患者的預后情況。血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)可以早期預測腫瘤患者的預后[4-5], 且NLR已被證實與子宮內膜癌[6]、卵巢癌[7]、子宮頸癌[8]、肝癌[9]、食道癌[10]和結直腸癌[11]等疾病的預后有關。本研究探討炎癥生物標記物NLR、PLR和腫瘤標志物CA125、CA199對子宮內膜癌手術患者預后的預測價值,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2018年6月在揚州大學附屬醫院接受子宮內膜癌手術的患者作為研究對象。納入標準: ① 經病理學診斷為子宮內膜癌者; ② 手術治療前未接受任何輔助治療者。排除標準: ① 病歷中缺失相關臨床數據者; ②失訪者; ③ 患有血液系統疾病或其他腫瘤者; ④ 患有持續性炎性疾病或急性感染者。本研究經揚州大學附屬醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 數據收集

① 人口統計學資料: 包括年齡、身高、體質量、是否絕經(絕經年齡); ② 臨床指標: 包括手術方法、病理分期、腫瘤分級、CA125水平、CA199水平、淋巴轉移情況及合并疾病等; ③ 血液炎癥反應標志物: 包括術前血清白蛋白水平,手術前后NLR、PLR水平; ④隨訪指標: 包括婦科檢查結果,血清CA125、CA199水平,經陰道超聲檢查、胸部X線攝影和磁共振成像檢查結果。

1.3 統計學分析

采用[M(P25,P75)]對計量資料進行統計學描述,采用COX比例風險模型對不同臨床變量進行單因素和多因素生存分析,采用χ2檢驗分析炎癥反應指標與臨床病理學變量之間的關系,采用Kaplan-Meier分析比較術前和術后NLR水平不同患者的總生存率。采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析,P<0.05為差異有統計學意義。采用R包進行相關性分析。

2 結 果

2.1 人口統計學資料和圍術期指標

本研究共檢索185例患者的數據,排除54例患者(數據不完整者,血液疾病或其他腫瘤患者,持續性炎癥疾病或急性感染患者)后,最終納入131例患者。

131例患者年齡36～90歲,平均(56.32±8.77)歲; 隨訪時間20～60個月,平均40個月; 手術年齡≤56歲者70例, >56歲者61例; 體質量指數<24 kg/m2者60例, 24～28 kg/m2者42例,>28 kg/m2者29例; 絕經93例,高血壓44例,糖尿病19例,淋巴轉移4例,血行轉移4例,術后化療13例,術后放療51例,行淋巴結清掃術72例; 子宮內膜癌組織學分型Ⅰ型127例, Ⅱ型4例; 腫瘤分級為G1級10例、G2級105例、G3級16例; 國際婦產科協會(FIGO)分期為Ⅰ期117例、Ⅱ期12例、Ⅲ期2例; 手術方式為開腹手術33例、腹腔鏡手術94例、開腹與腹腔鏡聯合手術4例; CA125≤16.11 U/mL 48例, >16.11 U/mL 83例; CA199≤23.62 U/mL 96例, >23.62 U/mL 35例; 術前白蛋白≤42 g/L 29例, >42 g/L 102例; 術前PLR≤128.0者58例, >128.0者73例; 術后PLR≤137.7者56例, >137.7者75例; 術前NLR≤3.58者94例, >3.58者37例; 術后NLR≤3.14者53例, >3.14者78例。隨訪結束時, 8例患者死亡, 123例患者存活(其中10例患者無病生存)。

2.2 受試者工作特征(ROC)曲線分析

無病生存期的ROC曲線分析顯示,術前NLR截斷值為3.58, 曲線下面積(AUC)為0.805, 術后NLR截斷值為3.14,AUC為0.592。根據風險水平對連續臨床變量和非生物分類變量進行評分,根據AUC分析的最佳臨界值,對血液炎癥指標進行二值化。

2.3 單因素和多因素分析

單因素分析結果顯示, FIGO分期、CA199水平、術前NLR水平均分別與總生存期、無病生存期顯著相關(P<0.05), 術后放療、術后NLR水平僅與無病生存期顯著相關(P<0.05), 腫瘤分級、組織學分型、淋巴轉移、手術方式、術后化療等因素均與總生存期、無病生存期無相關性(P>0.05), 見表1。多因素分析結果顯示,術后放療、CA199水平與總生存期顯著相關(P<0.05), 術前NLR水平、術后NLR水平均分別與總生存期、無病生存期顯著相關(P<0.05), 見表2。

表1 131例患者生存情況的單因素分析

表2 131例患者生存情況的多因素分析

分析不同NLR水平與患者臨床特征的相關性發現, CA199水平、術前PLR、術后PLR均與術前NLR顯著相關(P<0.05), 但僅術后PLR與術后NLR顯著相關(P<0.05), 見表3。

將術前NLR表達水平根據臨界值(3.58)分為高水平組和低水平組,將術后NLR表達水平根據臨界值(3.14)分為高水平組和低水平組,分別進行Kaplan-Meier生存分析并繪制生存曲線。Kaplan-Meier生存分析結果顯示,高水平的術前NLR(χ2=16.871,P<0.001)和高水平的術后NLR(χ2=3.966,P=0.046)均與較低的總生存率顯著相關,但與無病生存期無顯著相關性,見圖1。

A: 術前NLR; B: 術后NLR。圖1 不同NLR水平患者的生存曲線

2.4 相關性分析

通過R包中“char. Correlation”函數實現連續臨床參數(共11個參數)之間成對相關性的可視化,并采用皮爾遜相關系數作為默認值,變量之間無顯著線性相關性。術前NLR與總生存期顯著相關, CA125與CA199顯著相關,術后NLR與術后PLR顯著相關,術前PLR與術后PLR顯著相關,見圖2。

右上方面板中的單元格顯示任意2個參數的相關系數值(???P<0.001, ??P<0.01, ?P<0.05, ·P<0.10); 左下方面板中的單元格是任意2個參數的雙變量散點圖,并帶有擬合線; 對角線是擬合線的各參數分布的直方圖。圖2 各臨床參數相關性分析的可視化圖

3 討 論

NLR作為全身炎癥反應指標,其可用于評估和監測促腫瘤與抗腫瘤免疫之間的動態平衡。持續監測治療前后外周血中NLR水平不僅可以反映機體免疫力變化,還可以反映腫瘤浸潤程度以及惡性腫瘤預后。ROC曲線顯示,術前NLR的AUC優于其他血液參數,故術前NLR是預測子宮內膜癌手術患者預后的潛在標志物。本研究結果顯示,術前NLR和術后NLR是子宮內膜癌術后患者的獨立預后因素,與既往研究[12]結論一致。NLR較高的患者淋巴結受累率較高, FIGO分期較高, PLR較高。TAKAHASHI R等[13]報道,中性粒細胞計數增加與子宮內膜癌患者臨床分期晚、宮頸受累、淋巴管生成和輔助治療增加有關。研究[14]報道, NLR、平均血小板體積和血小板分布寬度對子宮內膜癌前病變和子宮內膜癌具有預測價值。一項研究[15]對639例先前接受過治療的子宮內膜癌患者進行多變量分析發現,早期或晚期癌癥患者的NLR、PLR升高與預后不良相關。

本研究發現, NLR升高與子宮內膜癌患者的腫瘤復發和低生存率有關,這可能是由浸潤性腫瘤細胞與宿主炎癥反應之間的關系引起的[16]。在上皮性卵巢癌中,中性粒細胞募集已被證明是通過誘導腫瘤細胞與基底膜分離而直接抗腫瘤的[17]。非小細胞肺癌、結直腸癌、肝細胞癌、黑色素瘤和腎透明細胞癌中可觀察到更高水平的中性粒細胞,中性粒細胞通過多種途徑促進腫瘤進展和轉移,包括基質重塑、促進細胞增殖、控制腫瘤細胞黏附、刺激血管生成和抑制T細胞介導的抗腫瘤活性[18]。此外,其他幾種抗腫瘤途徑可通過抑制中性粒細胞的募集而靶向中性粒細胞,將其轉化為抗腫瘤表型[19]。腫瘤壞死因子-α和γ干擾素可同時誘導致癌性中性粒細胞的抗腫瘤表型并激活自然殺傷(NK)細胞[20]。CD4+T細胞和CD8+T細胞是抵抗腫瘤活性的主要效應T細胞, CD4+T細胞產生介導腫瘤消除并促進CD8+T細胞分化和擴增的細胞因子,隨后CD8+T細胞通過直接的細胞毒性去除腫瘤細胞[21]。T細胞的抗腫瘤活性已通過針對T細胞檢查點(例如PD-1和遺傳性T細胞修飾)的多克隆抗體的臨床應用得到證明[22]。盡管B細胞在腫瘤進展中起著雙重作用,但有研究[23]發現,侵襲性B細胞與多種類型腫瘤的良好臨床預后相關。NK細胞表現出抗腫瘤作用,可促進細胞凋亡,通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性和γ干擾素的分泌抑制腫瘤細胞增殖和血管生成而發揮重要的保護作用[24]。總之,升高的NLR可以通過多種方式促進腫瘤進展,進而導致不良預后。

本研究中, CA125、CA199水平與患者不良預后無顯著相關性。CA125對婦科惡性腫瘤的臨床分期、腫瘤侵襲和腫瘤分級具有重要意義,但其水平升高也可見于不同程度婦科良性疾病(如子宮內膜異位癥、子宮肌瘤)患者和妊娠期、月經期女性等[2], 故特異性較低,不建議單獨用于腫瘤的早期診斷和篩查。CA199在子宮內膜癌患者中的表達水平明顯較高,但其診斷子宮內膜癌的敏感性較低,具有一定假陽性可能,需與其他指標聯合應用。本研究還發現,患者較高的生存率與早期手術切除后接受常規放療顯著相關,與既往研究[25]結論相符。本研究尚存在一些局限性: ① 本研究為單中心回顧性研究,所得結果可能無法代表所有子宮內膜癌手術患者; ② NLR、PLR可能受多種混雜因素影響,但在本研究中未得到控制; ③ 本研究樣本量相對較少,且僅對患者進行短期隨訪,未來還應開展大樣本量研究并延長隨訪時間進一步評估患者的長期生存率。

綜上所述, NLR是一種基于全血細胞計數的簡便、經濟且獨立的炎癥反應指標,術前高NLR和術后高NLR均與子宮內膜癌術后患者較低的總生存率顯著相關,或可用于預測子宮內膜癌術后患者的預后。