晨間限時進食法對超重/肥胖多囊卵巢綜合征患者維生素D及糖脂代謝的影響

唐 露, 胡麗平, 李情姣, 蔡 華

(湖南師范大學附屬第一醫院/湖南省人民醫院 臨床營養科, 湖南 長沙, 410005)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種復雜的內分泌代謝性疾病,主要臨床表現為月經不調、慢性稀發排卵或不排卵、卵巢多囊樣改變、高雄激素血癥等,常伴有肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、維生素D缺乏等臨床特征,是多種常見疾病的高危因素[1]。PCOS占不排卵不孕癥的30%～60%, 且在全球育齡期婦女中患病率為6%～20%, 在中國患病率約為10%, 并呈上升趨勢[2-3]。低水平維生素D與PCOS患者胰島素抵抗、排卵及激素異常、心血管并發癥的發生密切相關[4]。研究[5]顯示超過60%的PCOS患者超重或肥胖, PCOS患者的體質量指數(BMI)與體內維生素D水平呈負相關[6]。體質量減少10%～15%可能有助于改善部分患者生殖、代謝狀況,甚至恢復自發月經; 胰島素抵抗改善后,在未接受藥物干預的情況下, 40%～50%的PCOS患者可恢復規律月經[7]。及時糾正維生素D缺乏可能也有助于改善其內分泌代謝紊亂,預防遠期并發癥的發生[8]。研究[9-10]證實,晨間限時進食法(e-TRF)縮短了每日進食時間,可在不改變食物攝入量或質量的情況下實現減重并提供多種代謝益處,且方便、簡單、易于執行。本研究探討4周的e-TRF干預對超重/肥胖PCOS患者維生素D及糖脂代謝的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性自身前后對照研究,通過湖南省人民醫院官網發布招募令,公開招募2023年2—4月在體質量管理門診就診的符合納入與排除標準且自愿參與本研究的超重/肥胖PCOS患者。PCOS診斷符合2003年鹿特丹診斷標準[11], 存在以下3個條件中的2個: ① 月經稀發或閉經或不規則子宮出血者; ② 有高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現者; ③ 在月經周期或黃體酮撤退后出血的3～5 d行超聲檢查顯示卵巢呈多囊改變(單側或雙側卵巢內直徑2～9 mm的卵泡數≥12個)和(或)卵巢體積增大[卵巢體積≥10 mL, 卵巢體積按0.5×長徑(cm)×橫徑(cm)×前后徑(cm)計算]。同時,診斷時需排除其他會引發高雄激素及排卵異常的疾病,如庫欣綜合征、非典型先天性腎上腺皮質增生、卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤、功能性下丘腦性閉經、甲狀腺疾病、高泌乳素血癥和早發性卵巢功能不全等。

納入標準: ① 確診PCOS者; ② 年齡18～50歲者; ③ BMI≥24 kg/m2者; ④ 3個月內無生育需求者,需同時滿足以上4個條件。排除標準: ① 已確診糖尿病者; ② 最近6個月內使用影響糖脂代謝的藥物(如口服避孕藥、胰島素增敏劑、抗癲癇藥、抗精神病藥、他汀類藥物和魚油、激素類藥物等)者; ③ 最近6個月內使用減重藥物者; ④ 在過去的3個月內體質量波動超過5%者; ⑤ 合并內分泌及代謝相關性疾病(如卟啉病、肉毒堿缺乏病、丙酮酸羧化酶缺乏癥、中鏈酰基脫氫酶缺乏癥、伴有垂體或甲狀腺或腎上腺等內分泌疾病)者; ⑥ 患有原發性閉經、惡性腫瘤、嚴重的胃腸道以及心、腦、肺、肝、腎等重大疾病者,有精神疾病史、存在認知功能障礙者,有嚴重血脂異常疾病(家族性血脂異常、脂肪消化障礙)者; ⑦ 圍絕經期、備孕、懷孕或哺乳期者; ⑧ 輪班工作者、從事高強度運動的人員。本研究已通過湖南省人民醫院倫理委員會審查,科研倫理批件號為[2023]-07。所有受試者均在充分知情的情況下簽署知情同意書。

1.2 干預方法

所有患者均采用e-TRF飲食干預法,將每天進食時間控制在6: 00—15: 00(進食時長控制在8 h之內),最后進食時間不晚于15: 00, 15: 00—次日6: 00禁食(只能喝水,并鼓勵大量飲水)[10]。

對所有患者進行基本飲食指導及宣教,患者的飲食方案合理即可,無需調整食物種類,盡量不改變患者原有飲食愛好,并用Mifflin方程計算每位受試者的最低能量需求[12], 根據運動量的不同在此基礎上適當增加,但需保證每日飲食攝入能量占比達到《中國居民膳食指南(2022)》[13]的標準:脂肪20%～30%、蛋白質10%～15%、碳水化合物50%～65%, 且限制每日鹽攝入量(<5 g)、油攝入量(25～30 g)、糖攝入量(<25 g)、酒精攝入量(<15 g)。干預期間,所有患者均不接受額外的維生素D補充劑。教會患者學會使用薄荷健康App(一種專業飲食營養管理和記錄應用程序)計算飲食攝入、運動的能量消耗及每日攝入三大營養素供能比。向患者發放飲食日記記錄本,記錄每日進食情況(如每餐進食時間、具體食物種類、食物量、飲水量等),并使用薄荷健康App計算相應能量。觀察員通過微信群檢查患者每日飲食打卡情況,并檢查患者是否每日遵從e-TRF飲食法,督促其養成習慣。

考慮到運動量的個體差異對本研究干預效果的混雜效應,為了避免患者出現經常運動與久坐不動這2種極端差異情況,根據PCOS評估與管理國際指南[14], 要求患者每周進行至少150 min的中等強度運動或每周75 min的高強度運動或每周2個非連續日的兩者等效組合運動,幫助患者維持骨密度及肌肉量。具體運動方式及對應運動強度參考《中國居民膳食指南(2022)》[13]“常見身體活動強度和能量消耗表”,使用薄荷健康App計算相應運動所消耗的能量,并要求患者每日臨睡前在微信群內打卡運動情況,由觀察員每日收集并記錄打卡情況。

觀察員每周日對患者進行5～10 min電話隨訪,答疑解惑并監測有無不良事件。對不遵從飲食及運動規則的患者,觀察員與其一起查找原因,共同解決問題,提高患者積極性和依從性。

1.3 觀察指標

1.3.1 人體成分分析一般指標: 采用專門的人體成分分析儀(東華原DBA-210型號),在基線及第4周對所有患者進行統一、規范的人體成分分析。指導患者空腹、赤足、穿單薄衣褲、去除金屬飾物,測量包括身高、體質量、BMI、體脂肪量、肌肉量、去脂體質量、內臟脂肪面積等指標。

測量腰圍、臀圍并計算腰臀比。腰圍測定方法: 指導患者雙腿分開同肩寬,在呼氣期間,在肋弓下緣和髂嵴上緣兩水平線間中點位置放置一條軟尺,軟尺緊貼皮膚但不能壓迫,沿水平方向環繞一圈,測量腰圍,精確至0.1 cm。臀圍測定方法: 指導患者雙腿并攏直立,兩臂自然下垂,軟尺水平放在前面的恥骨聯合和背后臀大肌最凸處測量,精確至0.1 cm。腰臀比=腰圍/臀圍。

1.3.2 血清維生素D水平: 25羥基維生素D[25(OH)D]在血液中穩定、可靠,是公認的評價人體維生素D營養狀況的可靠指標[15]。指導患者在空腹狀態下進行采血,采用化學免疫學法對血清25(OH)D進行測定。依據國內外公認的內分泌學會臨床實踐指南標準[16]: ≤20 ng/mL為維生素D缺乏, >20～30 ng/mL為維生素D不足, >30～100 ng/mL為維生素D充足。

1.3.3 糖脂代謝指標: 采用高效液相層析法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c); 采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FBG); 采用化學發光法測定血清空腹胰島素(FINS); 采用穩態模型法計算患者胰島素抵抗指數(HOMA-IR), HOMA-IR=FBG×FINS/22.5; 采用膽固醇氧化酶法檢測總膽固醇(TC); 采用甘油磷酸氧化酶法檢測甘油三酯(TG); 采用直接法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。

1.3.4 饑餓感、滿足感和飽腹感評估: 采用視覺模擬評分法(VAS)評定[17]。VAS由100 mm的線條組成,要求患者在線條上畫一垂直標記,表示最符合自身饑餓感、滿足感和飽腹感的程度,范圍從0(一點也不)到100(非常)。饑餓感、飽腹感、食物滿足感越強烈,分值越高。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 患者一般情況及e-TRF干預前后人體成分分析指標水平變化

共有35例符合納入與排除標準的超重/肥胖PCOS女性患者參與本研究,平均年齡(28.60±4.37)歲,平均身高(161.83±5.69) cm。e-TRF干預4周后,患者體質量、腰圍、體脂肪量、腰臀比、內臟脂肪面積均下降,BMI、臀圍、脂肪百分比、肌肉量、去脂體質量輕微下降,差異均有統計學意義(P<0.01), 見表1。

表1 e-TRF干預前后患者人體成分分析指標水平變化

2.2 e-TRF干預前后體內維生素D水平的變化

e-TRF干預4周后,患者體內維生素D水平升高,且維生素D水平缺乏或不足比率由97.14%降為85.71%, 差異有統計學意義(P<0.01), 見表2。

表2 e-TRF干預前后體內維生素D水平變化

2.3 e-TRF干預前后體內糖脂代謝指標水平的變化

e-TRF干預4周后,患者糖脂代謝指標水平均較干預前有所改善,差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01), 見表3。

表3 e-TRF干預前后體內糖脂代謝指標水平變化

2.4 e-TRF干預前后饑餓感、滿足感和飽腹感的變化

在4周e-TRF干預期內,患者未出現干預相關不良事件與反應。干預后,患者的饑餓感較干預前下降,飽腹感和滿足感上升,差異有統計學意義(P<0.01), 見表4。

表4 e-TRF干預前后饑餓感、滿足感和飽腹感的VAS評分變化 分

2.5 e-TRF干預前后維生素D與人體成分及糖脂代謝的相關性

e-TRF干預后,患者體內維生素D水平與體質量、BMI、臀圍、FINS、HOMA-IR、TG呈負相關(P<0.05), 見表5。

表5 e-TRF干預前后體內維生素D與人體成分及糖脂代謝的相關性分析結果

3 討 論

本研究發現4周的e-TRF干預可使超重/肥胖PCOS患者體內維生素D水平顯著升高,并可有效減輕體質量,改善糖脂代謝指標水平,且人體成分分析指標如BMI、腰圍、臀圍、體脂肪量、脂肪百分比、腰臀比、內臟脂肪面積均有改善。

目前國內外研究[10, 18]將限時進食(TRF)分為e-TRF和午間限時進食法(m-TRF)。研究[10]顯示e-TRF(進食時間固定在6: 00—15: 00, 并在當天其余時間禁食)較m-TRF(進食時間固定在11: 00—20: 00, 并在當天其余時間禁食)在提高胰島素敏感性、降低空腹血糖、減輕體質量方面效果更好,還增加了腸道微生物多樣性。與正常體質量的PCOS患者相比,超重/肥胖的PCOS患者體內維生素D水平顯著降低[6]。本研究中,高達97.14%的超重/肥胖PCOS患者體內維生素D水平不足或缺乏。BMI可能是影響PCOS患者體內維生素D水平的獨立危險因素[19]。肥胖者戶外活動較少,減少了皮膚暴露在陽光下的機會,限制了內源性維生素D的產生。肥胖者脂肪體積更大,體內大量維生素D儲存于脂肪組織中,導致循環中維生素D水平降低,其生物利用度下降[20]。因此,對超重/肥胖PCOS患者而言,減重可能是提高體內維生素D水平的有利因素。本研究中,患者維生素D水平顯著升高可能是由于e-TRF改善了人體成分,減少了炎癥程度,有利于體內維生素D合成,提高體內維生素D利用率[21]。此外, e-TRF可改善糖脂代謝指標,降低血脂及胰島素水平,提高胰島素敏感性,從而降低維生素D的降解速率,增強維生素D的生物效應和代謝調節作用[22]。本研究中e-TRF促進血清維生素D水平升高的具體作用機制還有待進一步探究。

既往有研究探索TRF對超重/肥胖PCOS患者體質量、糖脂代謝及內分泌指標的改善作用,其中LI C Z等[23]對15例超重/肥胖PCOS患者進行了為期5周的TRF干預,發現TRF可有效減輕體質量,降低雄激素水平并提高胰島素敏感性; 鄭思嵐[24]對76例超重/肥胖PCOS患者進行了為期16周的TRF隨機對照干預研究,結果顯示TRF可顯著降低患者體質量、BMI, 同時有效降低雄激素水平、減輕脂肪肝和肝纖維化程度,并未發現嚴重不良反應。但上述研究并未嚴格限制進食時間段。本研究表明e-TRF可有效減輕超重/肥胖PCOS患者體質量并改善糖脂代謝指標。

本研究結果顯示, e-TRF干預4周后患者糖脂代謝指標均有改善,考慮可能與e-TRF可觸發“能量代謝轉換”機制有關,在停止進食后的12～36 h, 當肝臟內儲存的肝糖原被消耗殆盡時,脂肪組織脂解加速生成甘油和游離脂肪酸,后者在肝細胞內經β-氧化后合成酮體(即β-羥基丁酸和乙酰乙酸)為細胞供能; 在禁食期間,胰島功能得到充分休息,機體通過燃燒脂肪供能,提高了生物能量效率,從而減輕體質量,改善代謝[25]。另外,e-TRF可降低胃饑餓素水平,從而降低饑餓感,增加飽腹感,降低食欲,達到減輕體質量的目的[26]。胃饑餓素分泌的減少、脂聯素的增加可調節胰島素活性,降低胰島素水平,并改善β細胞功能[27]。e-TRF還可通過誘導腸道微生物群重建,達到減脂、減重、降低血糖的目的[28]。e-TRF在改善糖脂代謝方面的作用效果可能與熱量限制相似[29]。

本研究表明4周e-TRF飲食干預后,超重/肥胖PCOS患者體內維生素D水平與體質量、BMI、臀圍、FINS、HOMA-IR、TG呈負相關(P<0.05), 表明超重/肥胖PCOS患者血清維生素D水平與糖脂代謝密切相關,與既往研究[21]結果一致。主要機制可能是因維生素D不足或缺乏引起體內鈣磷代謝異常或鈣失衡,導致胰島素信號傳導減弱,促進胰島素抵抗發生及發展,進而影響機體對胰島素攝取與葡萄糖的利用效率,對胰島素敏感性降低,導致抗脂解作用減弱,血液中TG水平升高[30-31]。因此, 4周e-TRF飲食干預后,患者體內維生素D水平的升高可能有利于改善超重/肥胖PCOS患者糖脂代謝指標。

既往研究[32-33]證明TRF是一種安全有效的減重飲食療法。本研究中,患者的饑餓感較干預前顯著下降,飽腹感和滿足感較干預前顯著升高,未出現干預相關不良事件與反應。因此, e-TRF可能成為超重/肥胖PCOS患者的一種安全且有效的治療性飲食療法。考慮到本方法具有簡單易行的優勢,其可能成為超重/肥胖PCOS患者的一種可長期堅持的飲食方式。本研究還發現,患者接受e-TRF干預后出現肌肉量和去脂體質量輕微下降,這可能與干預期間患者運動量不足或蛋白質攝入量不足有關,或可通過增加抵抗訓練及在進食窗口內增加蛋白質攝入量來維持肌肉量,但這也體現了e-TRF干預法的潛在局限性,還需更大樣本的研究進行驗證[34]。

本研究存在一些局限性: 首先,本研究采用自身前后對照設計,缺乏對照組,無法排除其他潛在因素對結果的影響; 其次,本研究樣本量較少,研究結果可能受到隨機變異的影響,可能不足以全面反映總體情況; 再次,雖然本研究中患者在短期內沒有出現任何與干預相關的不良事件或反應,但由于樣本量較少、干預時間不長,其安全性還需進行多中心、大樣本、長期隨訪的研究探討和確認。

綜上所述,本研究表明e-TRF可在有效減重的同時顯著提高PCOS患者體內維生素D水平,改善糖脂代謝。本研究為超重/肥胖PCOS患者的飲食治療方面提供了一種具體的、簡便的、易于執行的新策略,也為維生素D缺乏的超重/肥胖PCOS患者的治療提供一定的臨床依據。