國內外兒童毛細支氣管炎指南質量評價及治療意見對比研究*

羅杰烽，潘相丞，楊夢婷，曾力楠，劉 丹，劉 崢，陳 婷，賈知軍，成 果，張伶俐，4△

（1. 四川大學華西第二醫院，四川成都 610041； 2. 國家藥品監督管理局藥物制劑體內外相關性技術研究重點實驗室，四川成都 610041； 3. 出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川成都 610041； 4. 四川大學華西醫院中國循證醫學中心，四川成都 610041）

毛細支氣管炎好發于2 歲以內（尤其是2～6 月齡）兒童。嬰兒出生后第1年內發病率約為11%，且其發病率和住院率持續升高［1-3］，給嬰幼兒帶來沉重的疾病負擔，且不同國家（甚至不同醫療機構）對毛細支氣管炎的治療差異均較大［4-5］。我國相當一部分醫療機構治療該病存在常規應用糖皮質激素、支氣管擴張劑、抗生素及抗病毒藥物等情況［6-9］。其中前兩類藥物平均使用率分別為98% 和76%，遠高于國外的20% 和42%［10-14］，但這些藥物的使用往往缺乏高質量臨床證據支持［15］。為規范該病的治療，許多國家和機構均發布了相應指南，但受其制訂方法、受眾、涉及患者人群的不同及潛在的利益沖突等因素影響，指南的方法學質量和推薦意見可能存在較大差異［16-18］。這可能給臨床醫師造成困惑，從而降低指南推薦建議被執行的可能性，造成治療結果的差異［19］。有研究認為，《毛細支氣管炎診斷、治療與預防專家共識（2014 年版）》存在推薦意見模糊、制訂流程欠規范等問題，且其中部分推薦意見與國外指南存在差異［20］，但其并未進行系統對比。在此，擬通過系統評價對比國內外指南的差異（包括質量和推薦意見兩方面），為我國制訂高質量的兒童毛細支氣管炎循證指南提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、Embase、Medline 數據庫，以及國內外指南網站［包括國際指南協作網（GIN）、世界衛生組織（WHO）、英國國家衛生和臨床優化研究所（NICE）、蘇格蘭校際指南網（SIGN）、澳大利亞臨床指南網（ACPG）、新西蘭臨床實踐指南網站（NZGG）、加拿大醫學會臨床實踐指南信息庫（CPG Infobase）、美國兒科學會（AAP）、加拿大兒科學會（CPS）、中華醫學會兒科學分會（CMA）、歐洲呼吸學會（ERS）、Trip Database、醫脈通指南網（medlive. cn）］。另外還檢索國際實踐指南注冊平臺，以納入尚未正式發布的指南。檢索時限為各數據庫自建庫起至2021 年5月21日，使用自由詞結合主題詞的方式進行檢索，其中中文檢索詞包括“毛細支氣管炎”“指南”“共識”“兒童”“幼兒”等，英文檢索詞包括“bronchiolitis”“consensus”“guideline”“child”“peadiatric”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：文獻類型為指南（包括臨床實踐指南、專家共識、專家建議等）；提出了毛細支氣管炎的治療建議；目標人群為確診毛細支氣管炎的嬰幼兒。

排除標準：已發表更新版（或已修訂但未發布）指南的舊版指南；非中文/英文指南；非完整版指南（如簡化版）；毛細支氣管炎導致的其他疾病或表現（如咳嗽）；會議論文、學位論文。

1.3 文獻篩選和數據提取

由2名研究者先根據文獻標題和摘要進行初篩，然后詳細閱讀全文進行復篩。使用事先設計的數據提取表提取文獻的標題、機構所在國家、發表年份、指南類型、作者/機構、是否為循證指南（定義為經過系統地檢索證據且報告了推薦意見形成的方法，并給出明確推薦意見和證據等級的指南）、證據分級工具、指南更新情況、適用人群和目標人群、推薦意見等。如存在分歧，先由2 名研究者協商解決，若仍無法達成一致，則由第3名研究者協助裁定。

1.4 文獻評價

文獻質量：使用AGREE Ⅱ工具（共包括6 個領域、23 個條目）對納入的國內外指南進行質量評價［21-23］。其中，領域1 為范圍和目的（3 個條目），領域2 為制訂指南的參與人員（3 個條目），領域3 為制訂的嚴謹性（8 個條目），領域4 為清晰性與可讀性（3 個條目），領域5 為適用性（4 個條目），領域6 為編撰的獨立性（2 個條目）。每個條目評分范圍為1～7 分。每篇指南各領域最終得分率=（實際分-最低分）/（最高分-最低分）×100%。預試驗中組內相關系數（ICC）值＞0.75（一致性較好）方可進行正式試驗。

推薦意見：將納入指南中對治療毛細支氣管炎的推薦意見劃分為推薦（常規）使用，個別情況（特殊群體、部分給藥方式）可使用，證據不足/存在矛盾（即尚無定論），不推薦（包括不推薦、禁用或無證據支持）、未提及這5種情況。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索得指南1 116 篇，經初篩、查重、復篩，最終納入28篇。篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本信息

共納入指南28 篇［24-51］，其中國內9 篇［43-51］，國外19 篇［24-42］；循證指南10 篇［26，28，32，35-40，47］，非循證指南18 篇［24-25，27，29-31，33-34，41-46，48-51］。19 篇國外指南中，澳大利亞5 篇，新西蘭、美國、英國各2 篇，馬來西亞、瑞士、南非、西班牙、意大利、加拿大、芬蘭、日本、沙特各1 篇（其中1 篇為澳大利亞與新西蘭聯合發布），發表時間為1993 年至2020 年。其中提及診斷、治療和預防11 篇（39.29%），提及診斷和治療7 篇（25.00%），僅提及治療10篇（35.71%）。詳見表1和表2。

表2 納入的國外指南基本信息Tab.2 Basic information of included foreign guidelines

2.3 文獻質量

2.3.1 總體情況

國外指南在AGREE Ⅱ評價6個領域的平均得分總體均高于國內指南，國內指南平均得分較低的領域為嚴謹性、適用性及獨立性，詳見表3。

表3 國內外兒童毛細支氣管炎指南AGREE Ⅱ評分得分率（%）Tab.3 AGREE Ⅱscore rate of domestic and foreign guidelines for pediatric bronchiolitis（%）

2.3.2 各領域情況

范圍和目的：國內指南得分普遍較低（僅1 篇［50］較高）；國外指南得分較高的為新西蘭［26］、美國［30，35］的3 篇指南。得分較低指南存在的問題為目的描述籠統或未提及指南的適用人群，對指南涵蓋問題的描述也較模糊。

參與人員：國內指南中得分最高的1 篇［51］列出了所有作者的詳細信息，且明確規定指南使用者為兒科臨床醫師，但未考慮目標人群（患者和公眾，下同）的觀點和選擇意愿；國外指南中得分最高的1 篇［42］列出了所有作者的名字及單位，明確將患兒及其父母的觀點納入決策，且明確使用對象為醫護人員。其他指南存在的主要問題為未考慮目標人群的觀點和選擇意愿或使用對象不明確。

嚴謹性：國內指南中得分最高的1 篇［47］為循證指南，其詳細描述了指南檢索的數據庫、檢索時間及形成推薦意見的過程，并使用全球支氣管哮喘防治創議（GINA）標準對證據進行分級，但未描述是否送外審及是否會更新；國外指南中得分最高的1 篇［30］基于證據制訂，詳細描述了數據庫、檢索詞及檢索時間，并清晰定義了文獻的納入標準和排除標準，專家在最佳證據、患者和家庭偏好及臨床專業知識指導下，協商一致制訂該指南，且表明在指南制訂5年后將重新評估其有效性，并做相應更新，不足之處在于未明確使用的證據分級工具。其他指南存在的主要問題為非循證制訂，在證據的檢索、選擇證據的標準、描述證據的強度及形成推薦意見的方法等條目上得分較低。

清晰性：國內指南中得分最高的1 篇［50］對推薦意見的描述清晰，且推薦意見在指南中易識別，方便臨床實踐；國外指南中得分最高的1 篇［35］詳細描述了推薦意見的使用環境及適用人群，明確列出了毛細支氣管炎的篩查、診斷、治療管理、預防等方面不同的選擇，且在文首列出推薦意見，方便臨床實踐。其他指南存在的主要問題為未將指南的推薦意見突出顯示或分類匯總，增加了臨床使用的困難度。

適用性：國內指南得分普遍偏低，其中得分最高的1 篇［43］也僅是在推薦意見中涉及藥品或醫療器械的價格，但未提及其他相關條目；國外指南中得分最高的1篇［37］則列出了在臨床實踐時的優先項目，探討了預防毛細支氣管炎帕利珠單抗的費用，并在附件中列出指南應用時的促進和阻礙因素。除此2 篇外，其他指南存在的問題主要為未描述指南應用時的促進及阻礙因素及應用推薦意見的工具，且未考慮相關費用及醫療資源等問題。

獨立性：國內外指南得分均最低的領域。國內指南中僅1 篇［49］指出所有作者均聲明不存在利益沖突，但未描述是否受到贊助單位的觀點影響，7 篇指南［43-44，46-48，50-51］無利益沖突相關描述，1篇指南［45］不完全提及；國外指南中1篇［30］獲得滿分，其余18篇指南存在的主要問題為未明確其制訂過程是否受外部資金干擾及所有作者的利益相關問題，其中7 篇指南［24，26-27，34，36，41-42］無獨立性相關描述。

2.4 推薦意見的異同

2.4.1 總體情況

國內外指南在藥物治療方面存在較多差異，其中推薦意見差異較大的有糖皮質激素、重組人干擾素、腎上腺素；在非藥物治療方面的建議大體一致，但在清理呼吸道和高滲鹽水（霧化給藥）上的推薦意見仍有差異。相對而言，國外指南更關注非藥物治療。各使用情形占比情況見圖2、圖3。

圖2 藥物治療的國內外指南推薦差異Fig.2 Differences in drug treatment recommendations of domestic and foreign guidelines

圖3 非藥物治療的國內外指南推薦差異Fig.3 Differences in non - drug treatment recommendations of domestic and foreign guidelines

2.4.2 藥物治療

糖皮質激素：國內指南有3 篇［43-44，50］提及，均認為僅病情嚴重患兒可考慮使用，其中2篇指南［43-44］推薦霧化吸入給藥；國外指南有18篇［24-37，39-42］提及，除1篇［25］不推薦吸入使用糖皮質激素但認為全身性糖皮質激素可能使患兒受益，1篇［27］認為既往存在支氣管高反應性的患兒可考慮使用外，其余16篇指南均不推薦使用（局部或全身）。

抗菌藥物：國內指南有3篇［44，50-51］提及，其中1篇［50］認為尚無證據支持使用，另2篇［44，51］認為在不能排除細菌感染的情況下可用；國外指南有17 篇［25-35，37-42］提及，其中9 篇［25，29-35，40］認為僅當確定合并細菌感染時可考慮使用，另8篇［26-28，37-39，41-42］均不推薦使用。

腎上腺素：國內指南有2 篇［43，50］提及，認為病情較嚴重或門診評估后的患兒可考慮使用；國外指南有16篇［26-37，39-42］提及，其中1篇［33］認為（霧化給藥）可降低住院率，1 篇［34］認為相關研究仍存在矛盾，2 篇［30-31］認為可對特定（如缺氧、過敏、哮喘或有特應性疾病家族史）患兒使用，其余12篇均不建議使用。

白三烯受體拮抗劑：國內指南僅1 篇［47］提及，且推薦使用孟魯司特；國外指南有8 篇［26，28，30-33，37，40］提及，其中2 篇［26，28］認為孟魯司特的研究證據不足，其余6 篇均認為使用無效果。

抗膽堿能藥物：國內指南有4 篇［43-45，50］提及，其中1篇［50］不推薦使用，1篇［43］認為尚無證據支持使用該類短效藥，但由于國內已有較多的臨床應用經驗，因此必要時可酌情添加（個別情況可使用）；2 篇［44-45］認為僅當有過敏性疾病、家族病史或病情嚴重患兒可考慮使用。國外指南有10 篇［24-29，31-32，37，40］提及，其中3 篇［27，31-32］認為可給特殊患兒（如支氣管高反應性、缺氧及對治療性測試有臨床反應）使用，其余7篇均不推薦使用。

β2受體激動劑：國內指南有4 篇［43-45，50］提及，其中1 篇［50］認為暫無足夠證據支持使用，1 篇［43］推薦使用，另2 篇［44-45］認為僅當有過敏性疾病、家族病史或病情嚴重患兒可考慮使用。國外指南有18 篇［24-37，39-42］提及，其中2 篇［24-25］認為現有研究證據間存在矛盾，5 篇［30-33，40］認為可對特殊患兒（如對測試性治療有臨床反應、缺氧或有過敏、哮喘或特應性疾病家族史）使用，其余11篇均不推薦使用。

表面活性物質：國內指南僅1 篇［50］提及，建議嚴重急性毛細支氣管炎伴呼吸衰竭時可考慮使用外源性表面活性物質；國外文獻有2 篇［32，40］提及，均認為現有研究證據不足。

免疫球蛋白：國內指南均未提及；國外指南有2篇［29-30］提及，均不推薦使用。

布魯氏桿菌病由細胞內部寄生的病原菌引發，因此，普通的藥物治療無法獲得理想的治療效果[3]，可應用檢疫或者淘汰的方法提前防治，以下有幾種防治措施。

解熱鎮痛藥：國內指南均未提及；國外指南中，1篇［29］推薦在仔細考慮并排除其他引起發熱、煩躁和疼痛的潛在原因后可使用對乙酰氨基酚或布洛芬治療，降低體溫，減少煩躁。

鎮咳藥、祛痰藥或減充血藥：國內指南均未提及；國外指南有3篇［29-30，32］提及，均不推薦使用。

重組人脫氧核糖核酸酶（DNase）：國內指南均未提及；國外指南有4篇［30，32-33，40］提及，均不推薦使用。

利尿劑（吸入呋塞米）：國內指南均未提及吸入呋塞米；國外指南有2篇［32-33］提及，均不推薦使用。

腎上腺素+糖皮質激素：國內指南均未提及；國外指南有5 篇［33-34，37，39，41］提及，其中2 篇［33-34］認為雖然該聯合療法可能使患兒受益，但仍需進一步研究，另3篇［37，39，41］均不推薦使用。

中成藥：國內指南僅1 篇［50］認為雙黃連在一項隨機對照試驗中顯示治療有益，療效值得進一步研究；國外指南均未提及。

2.4.3 非藥物治療

吸氧：國內指南僅2 篇［44，50］提及，其中1 篇［50］指出應提供加熱、加濕的氧氣，1 篇［44］指出血氧飽和度持續低于88%（睡眠時）或90%（清醒時）使用；國外指南有17 篇［24-35，37，39-42］提及，均指出是治療的基礎，但不同指南關于給予吸氧治療的動脈血氧飽和度（SaO2）指征從90%～92%不等。

喂養和補液：國內指南僅2 篇［44，50］提及，均指出對可正常進食患兒應口服喂養，若患兒病情嚴重或易誤吸時則可考慮使用鼻胃管攝入或予靜脈營養；國外指南有15 篇［24-29，32-35，37，39-42］提及，均認為在患兒病情不嚴重或無誤吸風險時可予口服補液，反之應通過鼻胃管攝入或予靜脈營養，其中5篇［25-26，33-34，40］建議小劑量、頻繁補液，3篇［24-25，42］提出補液的輸液量，但結果不一。

清理呼吸道：國內指南僅2 篇［44，50］提及，其中1 篇［50］不建議進行，1 篇［44］建議給氧前先吸痰清理氣道；國外指南有11 篇［26，28-30，32，34，37，39-42］提及，其中1 篇［29］建議試用鼻吸，10 篇［26，28，30，32，34，37，39-42］僅建議在患兒有以下指征（喂食前，鼻塞，吸入治療前，呼吸窘迫，喂養困難）時進行淺部的鼻吸，且分別有2篇［30，32］及5 篇［26，29，39-41］建議在鼻吸前或喂養前使用生理鹽水滴鼻。

高滲鹽水（霧化給藥）：國內指南僅2 篇［43-44］提及，且均推薦使用3%的高滲鹽水霧化治療，但均僅建議非哮喘住院患兒在嚴密監控下使用；國外指南有13 篇［29-37，39-42］提及，其中4 篇［31-33，40］推薦使用，1篇［35］認為因毛細支氣管炎住院的嬰兒和兒童可用，其余8篇均不推薦使用。

胸部理療：國內指南有2 篇［44，50］提及，均不推薦使用；國外指南有14篇［24-25，28-35，37，39-41］提及，其中1篇［37］考慮對有相關合并癥（如脊髓性肌萎縮、嚴重氣管軟化）患兒評估是否使用，其余13篇均不推薦使用。

冷霧療法：國內文獻僅1 篇［50］提及，且不推薦使用；國外指南均未提及。

氦氧混合氣：國內指南均未提及；國外指南有2篇［32，40］提及，均認為病情危重時可用，但需更多研究佐證。

3 討論

3.1 其他指南系統評價文獻的不足

CAVAYE 等［52］僅對比了3 個機構制訂的毛細支氣管炎指南的方法學質量及推薦意見的差異，未系統檢索及納入所有毛細支氣管炎相關指南；RODRIGUEZ -MARTINEZ 等［53］納入了2000 年至2014 年發表的6 篇指南，但僅評價了指南的方法學質量，未對比不同指南之間推薦意見的差異，且在該文獻發表后又有多篇指南發布；KIROLOS 等［17］經系統檢索納入32 篇指南，使用AGREE Ⅱ工具進行方法學質量評價并詳細對比了指南之間的差異，但由于語言限制并未檢索以中文發表的相關指南；丁翔宇等［20］雖檢索了中文數據庫，但僅納入指南，排除了共識、專家建議等指導性文獻，且在該文獻發表后又有多篇指南發布。

3.2 我國指南質量相對較低

納入的國內指南在嚴謹性、適用性及獨立性領域平均得分均較國外指南低。嚴謹性評分較低的原因為，僅納入1篇循證指南，而其他指南并未詳細交代制訂的方法，對證據的檢索和利用不夠系統全面，且均未考慮對指南進行更新；適用性評分較低的原因為，納入指南中僅少部分考慮到醫療費用及指南的傳播和應用；獨立性評分較低的原因為，相對于歐美國家，我國用于專項資助指南制訂的情況很少，故醫藥公司的資助成為我國指南制訂的重要經費來源，但這同時也會導致指南制訂時受贊助單位的影響［54］。

3.3 亟待制訂我國的循證指南

納入的國內指南中，除指南［44，50］外均非專門為毛細支氣管炎制訂。指南［50］雖然在制訂上較規范，但并未進行更新，且其為英文版指南，在中國大陸應用性較低；而指南［44］為專家共識，未經過系統檢索及證據分級，因此方法學質量較差，同時也未進行更新。可見，國內目前缺少基于循證證據的高質量毛細支氣管炎指南。由于制訂指南需投入大量時間、經費、人力等資源，對此，可考慮基于我國國情改編高質量的國外指南。這在國外已有先例，如文獻［41］就是根據文獻［39］改編所得。

3.4 臨床實踐建議

對比發現，國內外指南的推薦意見在非藥物治療方面一致，但在藥物治療方面差異較大。因此，建議醫護人員在臨床實踐中可對普通患兒進行吸氧、喂養、補液等支持治療，對于有特殊情況的患兒，可根據本研究相應指南的推薦意見，并結合自身經驗和患者意愿選擇治療方案。醫療機構應規范管理各大指南均不推薦使用的治療藥物，如DNase、呋塞米、免疫球蛋白、鎮咳藥、祛痰藥或減充血藥等。

3.5 值得進一步研究的藥物/治療方案

目前，毛細支氣管炎暫缺乏有效的治療手段［55］，臨床通常行給氧補液等對癥治療［4］。但該病嚴重時可能會增加患兒發展為哮喘的風險，且持續到成年［4，56］，故需對因治療。一項在19 家醫院開展的多中心研究［57］正在進行中，可能會為毛細支氣管炎的治療做出貢獻。本研究中對比國內外指南的差異后，認為一些藥物對毛細支氣管炎的有效性值得進一步研究。如1）干擾素霧化，雖然國外指南未提及，但近幾年已發表的多項多中心研究證實其對毛細支氣管炎有一定療效［58-59］；2）中成藥，早在1993 年就已有隨機對照試驗證實雙黃連可改善患兒的臨床癥狀［60］，不過近幾年缺乏設計嚴謹的相關隨機對照試驗；3）表面活性物質，已有研究證實，毛細支氣管炎患兒肺表面活性物質無論數量還是降低表面張力的能力均不如健康兒童［61-62］，隨后Cochrane 協作網開展系統評價［63］認為表面活性劑的使用對機械通氣時間、重癥監護室（ICU）住院時間、氧合和二氧化碳（CO2）消除有利［但納入研究數量少且樣本量小（79例），現有證據尚不足以確定其療效］。

3.6 本研究的局限和不足

受語言限制，本研究中僅納入中英文指南，可能存在一定的偏倚。僅對比了國內外指南的方法學質量（且未咨詢相關作者指南的制訂過程，可能低估了指南的方法學質量），且未對比國內外指南報告質量的差異。未考慮國內外治療兒童毛細支氣管炎時在藥物可及性、醫療環境條件等方面的差異，可能導致指南推薦意見的差異。

綜上所述，當前國內制定的毛細支氣管炎相關指南的方法學質量較低，且藥物治療方面內容與國外指南存在較大差異，我國應盡快制訂高質量循證指南，為臨床實踐提供參考。