顱內動脈瘤支架輔助介入栓塞術圍術期抗栓治療藥學監護案例總結*

曾 鈺，吳運燕，廖 林，楊 君，孫 雪 ，邱 峰△

（1. 重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016； 2. 重慶市璧山區人民醫院，重慶 402760； 3. 重慶市人民醫院，重慶 401147；4. 中國人民解放軍陸軍軍醫大學第一附屬醫院，重慶 400038； 5. 西藏自治區人民醫院，西藏拉薩 850000）

血管內介入治療是顱內動脈瘤或蛛網膜下腔出血的主要治療手段之一，對于瘤頸較寬的動脈瘤通常采取支架輔助防止彈簧圈脫落或移位［1］，術后給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療4 周至6 個月，后改為單一抗血小板聚集治療12 個月預防支架內血栓形成［2-4］。此類患者的靜脈栓塞并發癥發生率高［5］，一旦發生將予抗凝治療，而三聯抗栓方案出血風險極高，需謹慎給藥，故圍術期抗栓策略仍值得探討。目前暫無相關指南或共識對有近期顱內動脈瘤破裂出血史或術后改變患者進行血栓及出血的評估和用藥方案的指導，故臨床需多學科、多維度聯合考慮及動態監護。本研究中回顧了某院抗凝專業臨床藥師參與的3 例動脈瘤支架輔助介入栓塞術抗栓治療病例，探討圍術期血栓形成因素、治療方案，以及藥師開展神經外科圍術期工作的介入點，為精細化用藥管理提供借鑒?，F報道如下。

1 臨床資料

病例1：患者，女，66 歲，身高153 cm，體質量52 kg。因“突發爆炸樣頭痛11 d，再發2 d”入院。診斷為自發性蛛網膜下腔出血、右側頸內動脈后交通動脈動脈瘤，收入神經外科，行急診數字減影全腦血管造影+ 右側頸內動脈后交通動脈瘤支架輔助介入栓塞術，術中置入彈簧圈栓塞動脈瘤，輔以支架1枚用于固定。術后第1天患者意識Ⅱ級，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，肌力正常，穿刺部位無滲血滲液，復查D-二聚體（D-D）2.08 mg/L↑，纖維蛋白降解產物6.5 μg/mL↑，CT 檢查示右側鞍旁結節狀及條狀高密度影，考慮術后改變，雙側腦室后角積血。加用阿司匹林100 mg、每日1 次（qd）+ 氯吡格雷75 mg、qd 抗血小板聚集治療，并行腰池引流術。術后第5天患者意識清晰，對答切題，體格檢查配合，未訴特殊不適，腰池引流出淡血性液體150 mL。復查雙下肢深靜脈彩超示右側腓靜脈、小腿肌間靜脈血栓形成，復查D- D 5.97 mg/ L↑，CT 肺血管造影（CTPA）篩查示肺少量栓塞。四肢B 超提示為遠端深靜脈血栓，血栓脫落所致致死性肺栓塞風險低，無呼吸困難等不適，血流動力學穩定，無右心功能不全或心臟生物標志物水平升高，屬低危肺栓塞。臨床藥師與醫師考慮患者近期急性腦出血史，術后仍有血性引流液，抗凝可加重出血，建議暫緩藥物抗凝治療，同時評估病情后拔除腰池引流管，鼓勵患者下床活動，密切隨訪患者癥狀、體征，并監測D-D。術后第10天，患者意識清醒，未訴特殊不適，可自行下床行走，穿刺部位未見滲血滲液，凝血指標基本正常，血栓彈力圖提示花生四烯酸（AA）途徑及二磷酸腺苷（ADP）途徑抑制率均大于60%（已達標），予以出院。

病例2：患者，女，60 歲，身高155 cm，體質量62 kg。主訴“血壓升高2 年，檢查發現顱內動脈瘤2 d”，擬行擇期手術。患者就診途中突發短暫意識喪失，伴頭痛、嘔吐，急診CT 檢查后考慮顱內多發動脈瘤伴自發性蛛網膜下腔出血，行急診手術置入彈簧圈栓塞動脈瘤，釋放支架1 枚穩定，術后腰池引流。術后第2 天體格檢查示，意識Ⅱ- Ⅲ級，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，四肢可遵醫囑活動，肌力可，穿刺部位無滲血滲液，加服阿司匹林（100 mg、qd）+氯吡格雷（75 mg、qd）抗血小板聚集治療。四肢B超未見明顯血栓形成，頭顱CT示雙側鞍上區結節狀致密影伴放射偽影，考慮術后改變，蛛網膜下腔積血，較前稍吸收。術后第3天，患者胃管內引出咖啡色液體約50 mL，不排除應激性出血可能，醫師加用艾司奧美拉唑（40 mg、12 h 1次）靜脈滴注。術后第4天患者意識障礙加重，為Ⅲ-Ⅳ級，呼吸、心律平穩，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，不能遵醫囑活動，頭顱CT 較前1 日變化不大，隨訪D-D 12.42 mg/L，四肢彩超提示雙側脛后靜脈、腓靜脈及左側肌間靜脈血栓形成；肺動脈CT 血管造影（CTA）示右肺動脈部分分支栓塞。查CTPA 示右肺部分分支栓塞，左肺下葉肺動脈少許分支顯影稍淺淡。血管外科會診考慮患者顱內病變尚未穩定，暫不安置下腔靜脈濾器，建議謹慎抗凝治療。呼吸內科考慮患者合并消化道出血且接受抗血小板聚集治療，暫不抗凝。臨床藥師會診認為患者術后第5 天D-D（22.33 mg/L）較前明顯升高，影像學多發栓塞，抗凝指征強，其次顱內CT 未見新發出血灶，已加用質子泵抑制劑抗消化道出血，在密切監護下可將雙聯抗血小板調整為單抗血小板聯合抗凝以覆蓋動靜脈抗栓需求（因該藥具有劑量可控、效果可監測、能部分拮抗的優勢，且皮下給藥可減輕對胃黏膜的刺激）。結合醫師意見停用氯吡格雷，加用低分子肝素（4 000 IU、qd）皮下注射。術后第7天體格檢查示，意識稍好轉（Ⅱ-Ⅲ級），大便1 次，無血便，血紅蛋白（Hb）水平下降，暫無特殊處理。術后第10天，患者意識較前好轉，未見皮膚瘀斑、敷料未見明顯滲血滲液、無便血等，拔除腰池引流管。體格檢查可見左側大腿明顯腫脹，復查D-D 22.24 mg/L，雙下肢床旁彩超提示雙下肢肌間靜脈血栓，考慮抗凝強度不夠，測低分子肝素抗Ⅹa 活性值為0.35 IU/mL，調整低分子肝素劑量為5 000 IU，12 h 1次。術后第11 天復查抗Ⅹa 活性值為0.67 IU/ mL（在治療范圍內）。術后第17 天，患者術后恢復可，無特殊不適，要求回當地康復，復查D- D 18.01 mg/ L，CTPA 示右肺下葉基底段肺動脈少許栓塞（較前減少）；彩超提示雙側肌間靜脈血栓形成；Hb 基本平穩，未見明顯出血，將低分子肝素改為利伐沙班20 mg+ 阿司匹林100 mg 口服并帶藥出院?；颊咝g后住院期間隨訪指標［D- D，Hb，活化部分凝血活酶時間（APTT）］變化趨勢見圖1。

圖1 病例2術后住院期間隨訪指標變化Fig.1 Changes in postoperative follow - up indicators of case 2 during hospitalization

病例3：患者，男，68 歲，身高168 cm，體質量55 kg。因“突發頭痛3+h，暈倒3 h”入院。頭顱CT 檢查示蛛網膜下腔出血，CTA 檢查示前交通動脈不規則動脈瘤，診斷為前交通動脈瘤；自發性蛛網膜下腔出血；原發性高血壓3級（很高危）；2型糖尿病。行前交通動脈動脈瘤支架輔助介入栓塞術，術中置入彈簧圈栓塞動脈瘤，支架1 枚。術后置入腰池引流，壓迫止血24 h，穿刺部位無滲血滲液，加服阿司匹林100 mg（qd）+ 氯吡格雷75 mg（qd）抗血小板聚集。術后第4天，患者意識Ⅲ級，能遵醫囑活動，體格檢查示呼吸、血壓、心律平穩，未見明顯異常，隨訪D-D 4.78 mg/L；血栓彈力圖提示AA（途徑）抑制率90%，ADP（途徑）抑制率92.2%；四肢深靜脈彩超示右上肢頭靜脈及雙下肢肌間靜脈血栓形成。次日，CTPA 示右肺中葉及雙肺下葉肺動脈及分支多發栓塞；右肺動脈干內對比劑充盈欠佳，D-D升至8.12 mg/L。醫師評估患者血栓負荷重，加用低分子肝素鈉注射液（4 000 IU、qd）皮下注射，氯吡格雷口服用量減為50 mg、qd。術后第9 天凌晨，患者躁動，自行拔掉尿管致尿道損傷出血（出血量約300 mL），Hb 94 g/ L，泌尿外科緊急行膀胱尿道鏡檢+ 膀胱血凝塊清除術，引出紅色尿液，沖洗膀胱內血凝塊。臨床藥師認為，低分子肝素給藥2 d 出現活動性出血，Hb 降幅達30%，出血學術研究會（BARC）出血分型為3a 型，應首先停用抗凝藥物。由于出血事件發生距離末次給藥超8 h，抗Ⅹa 活性值為0.33 IU/mL，血漿抗凝血酶ATⅢ活性為108.4%，考慮體內仍有殘余低分子肝素作用，建議即刻加用魚精蛋白注射液25 mg 靜脈注射部分拮抗。術后第10 天、術后第11 天，導尿管可見少量血尿，色淺，停止膀胱沖洗。術后第12天，患者呼吸、心律平穩，無血尿，隨訪（復查）四肢靜脈彩超示雙下肢肌間靜脈及右上肢頭靜脈血栓形成。CT示蛛網膜下腔出血減少，余較前無明顯變化，D-D 5.41 mg/L。術后第17 天，拔除腰池引流，（復查）CTPA 示左肺下葉肺動脈對比劑充盈欠佳，右肺上葉尖段及右肺下葉肺動脈及分支管腔內見多發充盈缺損征象，考慮為肺栓塞。床旁彩超示雙上肢頭靜脈血栓形成，雙下肢肌間靜脈血栓形成，D-D 再次升高，Hb 基本平穩。臨床藥師考慮活動性出血已停止，但血栓范圍擴大須重啟抗凝治療，結合既往出血病史，建議暫予以低分子肝素（2 000 IU、qd）皮下注射。術后第23 天，患者未訴特殊不適，意識Ⅰ-Ⅱ級，CTPA 示肺動脈主干、左右肺動脈及其主要分支管腔無明顯局限性膨脹或狹窄征象，其內對比劑充盈良好。肺動脈主干及其主要分支未見明顯栓塞征象。頭顱CT示蛛網膜下腔出血基本吸收。患者病情穩定，予以帶藥出院，住院期間隨訪指標見圖2。

圖2 病例3術后住院期間隨訪指標變化Fig.2 Changes in postoperative follow - up indicators of case 3 during hospitalization

2 討論

2.1 圍術期血栓管理的必要性

2.1.1 圍術期血栓形成為常見并發癥

顱內動脈瘤支架輔助介入栓塞術圍術期應充分抗血小板聚集治療以降低支架內血栓或顱內缺血性并發癥發生風險，但圍術期靜脈血栓或肺栓塞是較常見并發癥，有研究表明，無癥狀深靜脈血栓的發生率可高達24.0%［5］，這為患者預后帶來嚴重影響。造成患者高凝狀態的可能原因如下。1）蛛網膜下腔出血急性期或接受顱內動脈瘤介入患者由于血管內皮和組織損害引發凝血因子、血小板、纖維蛋白原等功能亢進，造成血液的高凝狀態［6］。2）介入治療患者多采取股動脈穿刺［7］，須較長時間局部壓迫止血，如術中出血較多還須考慮術后植入腰池引流裝置，這些約束性限制不利于患者早期下床活動。3）圍術期為防止患者顱內壓增高多取頭高（30 度）位，可導致下肢血流緩慢，而甘露醇、利尿劑的降顱壓治療會造成機體水分流失，使血液處于濃縮狀態，以上原因均會增加靜脈血栓發生風險［8］。

2.1.2 現行血栓評估體系指導意義有限

目前，國內指南傾向于將住院時間延長、合并動脈瘤手術史、男性、長期臥床及癥狀重列為深靜脈血栓高危因素［5］，而外科手術多采用改良版Caprini評分［9-10］，該模型尚未在神經外科手術患者中得到驗證。以上3例患者的共同點為有腦卒中史、臥床時間＞72 h，Caprini評分結果均為高危（3～4 分），應予以藥物抗凝治療。但3 例患者的近期腦出血史屬抗凝禁忌，且合并雙聯抗血小板用藥史，出血風險極高，而現有評估對此類高?；颊呷狈Ω唧w、更精細的區分標準，對實際病例的指導意義有限。

2.2 顱內動脈瘤圍術期抗凝專業臨床藥師的介入點

2.2.1 個體化抗凝方案制訂

以上3例患者在圍術期均篩查出靜脈血栓，而指南或共識并未對多系統栓塞給出具體用藥方案，這為個體化用藥提供了探索空間。藥師決策前應與術者充分溝通，評估不同支架的血栓形成風險、蛛網膜下腔出血止血情況、約束性措施能否解除等因素。由于缺乏循證醫學證據，選擇用藥方案時需理解血栓形成的病理生理基礎，參考類似病例用藥。深靜脈血栓抗凝治療療程為至少3 個月［11］，而動脈瘤雙聯抗血小板聚集療程最短4 周，兩者重疊期至少1 個月。而抗血小板聚集和抗凝藥物聯合的有效性及安全性最充分的循證證據，來自冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┬薪浧す跔顒用}介入治療（PCI）合并房顫病例，其抗栓方案根據出血和栓塞風險高低予以三聯抗栓治療（雙聯抗血小板+ 抗凝）治療1 周至3 個月，后改為抗凝聯合單抗血小板治療至6～12 個月［12］。借鑒以上方案，該院對高出血風險、高血栓負荷的患者行謹慎三聯抗栓治療1 周，或直接抗凝聯合1 種抗血小板聚集藥物。此外還應注意，抗栓藥物屬高警示藥品，需嚴格把握用法用量，在三聯抗栓方案中，抗凝藥物的劑量以中、低劑量為主，因此該院采用預防劑量低分子肝素給藥，若患者有肝腎功能異常、低體質量、高齡等情況，還需根據藥品說明書調整用藥劑量。

2.2.2 動態監護及藥物監測指標解讀

顱內動脈瘤患者血栓與出血病情瞬息萬變，部分患者可能出現圍術期急性動脈瘤破裂、支架內血栓形成、再發腦卒中、分支血管或臟器出血等并發癥［2］，將導致預后不良。因此，動態評估患者的療效及不良反應十分必要。在醫療團隊中，臨床醫師關注重點為患者的病情，特別是生命體征、意識恢復、認知功能障礙、影像學改變、傷口愈合等，而臨床藥師側重于關注患者對藥品的反應和藥物療效。同時，應于每日查房時進行相應體格檢查，了解患者有無傷口滲血滲液、全身瘀斑、血尿、便血等情況。應用與解讀相關指標也是抗凝藥師的工作介入點之一。血栓監測指標包括D- D、纖維蛋白原及血栓彈力圖等，出血監測指標包括凝血指標，此外新型藥物監測指標，如低分子肝素監測（抗Ⅹa因子監測）、血藥濃度、血栓彈力圖的AA 及ADP（途徑）抑制率等［1，13］也可作為參考。病例3 雙抗期間血栓彈力圖兩者抑制率相當，提示患者對阿司匹林和氯吡格雷有高反應性，而此類人群也伴隨高出血風險，當聯合抗凝時，醫師基于以上因素下調氯吡格雷的劑量，但無法預判患者對低分子肝素的反應性，這為患者出現血尿埋下隱患。皮下注射后，低分子肝素濃度達峰時間為3～5 h，而抗Ⅹa 因子活性監測目標值即為峰濃度，該患者用藥8 h后查抗Ⅹa因子活性仍處于目標范圍內，反向說明了該患者對低分子肝素的高反應性，也為重啟抗凝時該藥起始用法用量的確定提供了依據。

2.2.3 藥品不良反應（ADR）判斷及處置

抗栓藥物最主要的ADR 為出血，隨著用藥種數增加，其出血風險隨之升高［14］。當發生出血事件時，不能簡單地以停藥作為處置手段，否則將增加急性血栓事件發生概率，造成治療失敗。評估出血部位及嚴重程度，判斷緊急抗凝逆轉劑使用指征、調整用藥方案、重啟抗栓藥物時機等均應納入ADR 的處理范圍。本研究中病例2 和病例3 均出現不同程度的出血并發癥，但情況又有不同。病例2 為消化道出血，除加用質子泵抑制劑外，藥師還將雙抗血小板聚集方案調整為單抗血小板+抗凝聯合方案；而病例3 為血栓負荷重，在謹慎三聯抗栓治療期間出現大量血尿，藥師根據BARC 出血分型［15-16］進行評估，并給予對應干預措施，最終患者出血停止，也未發生急性栓塞事件，預后良好。

2.3 結語

隨著加速康復外科（ERAS）的積極推進，臨床藥師已成為ERAS 團隊中不可或缺的成員之一，其應做到精準識別藥物抗凝目標群體，給出科學的決策支持，從而高效地為臨床提供藥學服務。然而，抗凝專業臨床藥師在神經外科如何高效開展藥學服務仍處于探索階段［17］，而神經外科患者有其?？铺攸c，特別是對顱內動脈瘤或蛛網膜下腔出血的高危患者缺乏有效的風險評估?？鼓龑I臨床藥師應以整合與分析藥物的藥理機制、量效關系、患者疾病等為介入點，輔以特異性指標監測，為患者提供個體化精準用藥方案、ADR 監護，從而解決臨床實際問題，減少圍術期并發癥發生，改善轉歸，實現臨床藥師在治療團隊中的專業價值。