基于數據挖掘的化療后骨髓抑制防治中藥用藥規律探討*

趙 薇，顧媛媛，柳 芳，劉 潔，馬麗娜，郭媛媛，曹俊嶺，賈立群，何 婷△

（1. 北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078； 2. 中日友好醫院，北京 100078； 3. 首都兒科研究所附屬兒童醫院，北京 100020）

化學藥物治療（簡稱化療）是癌癥治療的主要方式之一，但其骨髓抑制等嚴重藥品不良反應（ADR）困擾著醫患［1］。外周血細胞減少是化療藥物常見ADR 之一，不僅影響治療進度，且可能引發感染甚至死亡。目前中藥防治化療后骨髓抑制在臨床愈加廣泛，彌補了西藥費用高且ADR 較多的缺點。腫瘤患者用藥種類多、治療周期長、不良反應大，為促進臨床合理用藥，減少ADR 的發生，本研究中通過數據挖掘，分析了近20 年防治化療后骨髓抑制中藥的用藥特點及規律。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“化療”“骨髓抑制”“白細胞”“粒細胞”“中醫”“中藥”為主題詞檢索中國知網（CNKI）、萬方數據庫。檢索時限為1999 年1 月至2020 年10 月。納入使用中藥防治化療后相關骨髓抑制的臨床試驗研究，研究類型包括隨機對照試驗或半隨機對照試驗；研究對象為確診惡性腫瘤，且接受化療并予中藥防治化療后骨髓抑制的患者；中藥方劑組方藥物明確，明確用法為口服，試驗組與對照組患者的骨髓抑制后白細胞或粒細胞水平的差異有統計學意義。

1.2 統計學處理

采用Excel 2019 軟件統計組方中藥的功效、藥性、藥味、歸經及分布。使用IBM SPSS Statistics Subscription 19.0 軟件并使用組間連接聚類法，對高頻中藥進行聚類分析，距離測量采用Pearson 相關性分析，繪制樹狀圖。采用IBM SPSS Modeler Subscription 15.0 軟件以關聯規則分析（Apriori 算法）對高頻中藥進行處理，參數設置為支持度≥10%、置信度≥80%，挖掘核心藥材組合。

2 結果

2.1 文獻概況

共檢索到相關文獻3 452 篇，閱讀后排除內容重復及動物實驗、綜述、機制研究、個案報道、明顯無關研究后初步納入292 篇。閱讀全文進一步篩選，最終納入112 篇，以2018 年及2014 年發表較多，各10 篇（8.93%）。所有研究均在國內進行，其中廣東省最多（17篇，15.18%），其次是河南省（10篇，8.93%）。

2.2 涉及癌種

112 篇文獻共涉及患者9 391 例。各文獻納入患者數介于15～430 例之間，平均42 例。患者的原發病涉及22 種癌癥類型，以肺癌、腸癌、胃癌、乳腺癌為主。其中11篇未提及癌癥類型。

2.3 聯用化療藥物

112篇文獻中有71篇文獻給出了具體化療方案，其中以紫杉類（紫杉醇、多西他賽）聯合鉑類（順鉑、奧沙利鉑）化療方案居多，其次為嘧啶類（5 - 氟尿嘧啶、替吉奧、卡培他濱、吉西他濱）聯合鉑類，此外還有環磷酰胺聯合阿霉素、長春瑞濱聯合鉑類等方案。

2.4 單藥使用情況

112 篇文獻涉及中藥方劑106 首，其中，經典方劑16 首，其余均為自擬方，八珍湯、當歸補血湯出現頻次較高（均3 次），其次是補中益氣湯、十全大補湯（均2 次）。組方中藥1 440 味，用藥頻次1 171 次。單藥使用頻次（取≥19 次者）及用量見表1（藥典指2020 年版《中國藥典（一部）》；功效分布見表2，出現頻次最高的為補虛（共46 味藥）；藥性藥味分布見表3，出現頻次最高的為溫性（含微溫），藥味為甘味；歸經分布見表4，出現頻次較高的為脾經、肝經、腎經、肺經（合計76.22%）。

表1 單藥使用頻次及用量（n=1 171）Tab.1 Frequency and dosage of single TCM usage（n=1 171）

表2 不同功效中藥使用頻次分布（n=1 171）Tab.2 Distribution of usage frequency of TCM with different efficacies（n=1 171）

表3 不同性味中藥使用頻次分布Tab.3 Distribution of usage frequency of TCM with different nature and flavors

表4 不同歸經中藥使用頻次分布（n=3 041）Tab.4 Distribution of usage frequency of TCM with different returning meridians（n=3 041）

2.5 聚類分析

對使用頻次排名前20 的中藥進行聚類分析（因山藥納入后分析結果難以描述，故最終未納入）。結果類間距為16 時結合臨床實際可聚為4 類。第一類含女貞子、菟絲子、枸杞子、補骨脂、淫羊藿、黃精、雞血藤、熟地；第二類含人參、大棗、白芍、阿膠、陳皮；第三類含黃芪、當歸；第四類含白術、茯苓、炙甘草、黨參。詳見圖1。

圖1 聚類分析樹狀圖Fig.1 Tree diagram of cluster analysis

2.6 關聯性分析

關聯性分析后得規則446條。詳見表5、表6、圖2。

圖2 組方中藥關聯圖Fig.2 Association diagram of TCM in the formulas

表5 常用藥對關聯性規則（%）Tab.5 Association rules of commonly used drug pairs（%）

表6 常用三味藥關聯性規則（%）Tab.6 Association rules of three commonly used drugs（%）

3 討論

3.1 核心藥物

中醫認為，化療藥物屬“藥毒”，可耗傷人體正氣，致氣血失調、脾胃不適、肝腎俱傷、進而影響骨髓［2］。上述方藥功效以氣血雙補、益氣健脾為主，均切合骨髓抑制的基本病機［3］，具有促進造血、增強免疫的作用［4-8］。

本研究中組方中藥以補虛類為主，使用頻次較高的有黃芪、白術、當歸、炙甘草、黨參等。補虛類飲片大多為藥食同源品種，過量服及久服亦存在安全隱患，需嚴格掌控其用藥劑量與療程。孫小霞等［9］梳理了1984年至2015 年間文獻報道的補虛類中藥飲片的安全問題，其中人參ADR 例數位居第2。阿膠ADR 包括惡心、嘔吐、疲倦乏力、腰膝酸軟等［10］。《儒門事親》曰：“凡藥皆毒也，非止大毒、小毒謂之毒，雖甘草苦參，不可不謂之毒，久服必有偏盛。氣增之久，夭之由也”。［11］因此，即使藥食同源的飲片，體虛的腫瘤患者也不應過量服或久服。

3.2 藥物屬性

本研究中所用中藥以性溫（含微溫）、味甘者為主，具有溫里散寒、調和陰陽的作用，對虛寒證有較好補益效果；歸經以脾、肝、腎、肺經為主，這與補氣血常見臟腑辨證大致相符。化療后患者多以“虛者補之”為治則。中藥藥性、歸經不同而功效互有差異，故臨床須依據氣血、陰陽虛損的證候不同而辨證施治，區分其使用禁忌及注意。因補益類中藥多滋膩壅滯，易礙氣助濕，脾虛濕阻及氣滯食少者應慎用，以免耗傷脾胃；補陰藥多具有一定滋膩性，化療后患者脾胃功能差、痰濕內阻及腹滿便溏者應慎用；補陽藥補腎時易助火傷陰，尤其化療后陰虛火旺者不宜使用。

3.3 藥物配伍

本研究通過聚類分析得到4 組聚類方，第一類為女貞子、菟絲子等，方中注重溫補腎陽、滋養腎陰，為使腎之陰陽恢復平衡，主張陰中求陽、陽中求陰，讓骨髓得養。第二類為人參、大棗等，補氣健脾、滋生脈源，中焦得健，且能扶正祛邪，以防邪氣內傳。阿膠為補血要藥，與白芍配伍可助養陰補血之功，攻邪而不傷正，同時佐以陳皮可健脾和胃降逆，以達“陰陽貴乎平、治病必求本”的理念。第三類為黃芪、當歸，為補氣生血的代表方劑當歸補血湯。方中重用黃芪與當歸配伍，可使陽生而陰長，氣旺而血生，故臨床廣泛應用于緩解骨髓抑制的治療［12］。第四類為白術、茯苓等。組成的補氣方劑四君子湯擅長益氣健脾［13］。關聯性分析得出配伍組合頻次較高的藥對為“黃芪- 白術”“黃芪- 當歸”“白術- 茯苓”，分別為補氣、補血及健脾益氣、利水滲濕佳品。

3.4 藥物用量

本研究中防治化療后骨髓抑制使用頻次排名前20味中藥中，14味用量均超出2020年版《中國藥典（一部）》范圍，如黨參、雞血藤、熟地、山藥等最大劑量達100 g。中藥療效與劑量密切相關，如以125 g 黃芪治療各種氣血不足之虛證［14］，過量服用黃芪可能引起失眠、黃疸、高血壓、過敏等ADR；白術可引起人體神經、消化、循環等系統的ADR；枸杞子過量，可能引起皮疹、鼻出血及肝功能異常等；淫羊藿可引起頭暈、嘔吐、口燥、口渴、流鼻血等癥狀［9］。因此，服用補虛藥時也應重視用量及療程。

3.5 小結

本研究中通過數據挖掘技術，揭示了化療后骨髓抑制的防治方藥具有氣血雙補、脾腎同治的特點，藥物以補虛藥為主，性味歸經以溫（含微溫）性，甘味，脾、肝、腎、肺經為主，藥對以補氣健脾、益氣養血相互配伍為主，為臨床指導用藥提供了一定參考。