基于乳腺鈣化病灶乳腺X線(xiàn)攝影特征預(yù)測(cè)其浸潤(rùn)性的研究

陸 陽(yáng)，張丹丹，張科蓓，陳 潔，成 芳，莊治國(guó)，華 佳

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射科，上海 200127

乳腺癌是中國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，乳腺X線(xiàn)攝影是目前乳腺癌篩查最重要的手段，而可疑形態(tài)的鈣化是乳腺X線(xiàn)攝影提示可能存在乳腺癌的重要征象［1-2］。乳腺癌包括浸潤(rùn)性癌及非浸潤(rùn)性癌，對(duì)于病理學(xué)類(lèi)型不同的乳腺癌，其治療方法及患者管理也有較大差異［3-5］。第5版乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）將各種可疑鈣化明確歸類(lèi)，提高了乳腺X線(xiàn)攝影對(duì)可疑鈣化風(fēng)險(xiǎn)判斷的準(zhǔn)確度；但第5版BI-RADS未能根據(jù)各種可疑鈣化形態(tài)及鈣化分布較明確地將浸潤(rùn)性癌與非浸潤(rùn)性癌及各種良性病變區(qū)分開(kāi)［6］。為了使臨床醫(yī)師能根據(jù)乳腺鈣化病灶的X線(xiàn)表現(xiàn)較準(zhǔn)確地分辨出各類(lèi)性質(zhì)的病灶，并對(duì)其盡早采取合理的治療及管理措施，本研究創(chuàng)新性地探討了各種可疑鈣化形態(tài)及鈣化分布與病灶浸潤(rùn)性的關(guān)系。此外，BI-RADS將單獨(dú)出現(xiàn)的點(diǎn)狀/圓形鈣化歸為良性，在臨床工作中點(diǎn)狀/圓形鈣化也常與可疑鈣化伴隨出現(xiàn)，當(dāng)兩者同時(shí)出現(xiàn)時(shí)是否亦能影響對(duì)病灶浸潤(rùn)性的判斷也值得探討。本文旨在通過(guò)上述研究為基于乳腺X線(xiàn)攝影鈣化的形態(tài)及分布狀態(tài)預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并分析2019年6月—2020年6月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院經(jīng)乳腺X線(xiàn)攝影檢出可疑形態(tài)鈣化并經(jīng)病理學(xué)檢查確診的女性患者267例，患者均為單發(fā)病灶，患者年齡26～92歲，平均（48.1±9.7）歲。鈣化灶納入標(biāo)準(zhǔn)：① 在乳腺X線(xiàn)攝影內(nèi)外斜（mediolateral oblique，MLO）位和頭尾（craniocaudal，CC）位上均能看到可疑鈣化；② 可疑鈣化中可伴有點(diǎn)狀/圓形鈣化。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 鄰近腫塊或腫塊內(nèi)的鈣化；② 病灶僅含有點(diǎn)狀/圓形鈣化。

1.2 設(shè)備與方法

使用美國(guó)Hologic公司的Selenia Dimensions乳腺數(shù)字X線(xiàn)設(shè)備。雙乳MLO位及CC位由具有5年以上經(jīng)驗(yàn)的乳腺X線(xiàn)攝影技術(shù)員拍攝。

1.3 鈣化分類(lèi)

由2名具有5年以上乳腺X線(xiàn)攝影診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在未知病理學(xué)檢查結(jié)果的情況下，根據(jù)第5版BI-RADS分別分析各可疑鈣化的形態(tài)及其分布狀態(tài)。將分布狀態(tài)分為區(qū)域性、成簇、線(xiàn)樣及段樣分布；將可疑鈣化形態(tài)分為無(wú)定形、粗糙不均質(zhì)、細(xì)小多形性及細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化，部分可疑鈣化中另伴有點(diǎn)狀/圓形鈣化。若同一例患者伴有2種或以上可疑形態(tài)的鈣化，則根據(jù)最主要的可疑鈣化形態(tài)來(lái)定義；若2名醫(yī)師分別得出的結(jié)果有差異，則請(qǐng)上級(jí)醫(yī)師參與討論，最終得出一致的結(jié)果。

1.4 鈣化的病理學(xué)檢查及分組

乳腺X線(xiàn)攝影檢出的各種分布狀態(tài)的可疑形態(tài)鈣化均行X線(xiàn)引導(dǎo)下導(dǎo)絲定位，并行外科切除活檢。根據(jù)第5版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）乳腺腫瘤分類(lèi)系統(tǒng)，以病理學(xué)檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)將惡性病灶分為浸潤(rùn)性癌、導(dǎo)管原位癌及微浸潤(rùn)性癌。微浸潤(rùn)性癌定義為浸潤(rùn)灶的最大徑≤1 mm［3］；本研究中微浸潤(rùn)性癌均為導(dǎo)管原位癌微浸潤(rùn)。由于導(dǎo)管原位癌無(wú)浸潤(rùn)性，故本研究將良性病灶與導(dǎo)管原位癌歸為一組，并定義為非浸潤(rùn)性病灶；將微浸潤(rùn)性癌與浸潤(rùn)性癌歸為一組，并定義為浸潤(rùn)性病灶，旨在研究和探討能否根據(jù)鈣化特點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)病灶的浸潤(rùn)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，各種鈣化形態(tài)及分布狀態(tài)與病灶浸潤(rùn)性的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，后再采用多因素logistic回歸分析對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素變量進(jìn)一步分析并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)，評(píng)估模型預(yù)測(cè)能力，曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）＞0.7說(shuō)明模型具有良好的鑒別能力。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估模型整體擬合度，P＞0.05表示模型擬合度較好。

2 結(jié) 果

2.1 病理學(xué)檢查結(jié)果及分組結(jié)果

本研究267例患者病理學(xué)檢查結(jié)果：浸潤(rùn)性癌50例，導(dǎo)管原位癌微浸潤(rùn)12例，導(dǎo)管原位癌21例，其余良性病灶184例。經(jīng)分組后，浸潤(rùn)性病灶62例，非浸潤(rùn)性病灶205例。

2.2 鈣化形態(tài)預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的單因素分析

非浸潤(rùn)性病灶中，伴點(diǎn)狀/圓形鈣化的可疑鈣化及無(wú)定形鈣化的病灶比例均明顯高于浸潤(rùn)性病灶（χ2=10.567，P=0.001；χ2=31.153，P＜0.001）；而浸潤(rùn)性病灶中，細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化的病灶比例明顯高于非浸潤(rùn)性病灶（χ2=36.275，P＜0.001）。伴點(diǎn)狀/圓形鈣化的可疑鈣化及無(wú)定形鈣化為非浸潤(rùn)性病灶的預(yù)測(cè)因素，而細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化為浸潤(rùn)性病灶的預(yù)測(cè)因素（表1，圖1）。

表1 鈣化形態(tài)預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的單因素分析 n（%）

圖1 預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的鈣化形態(tài)特征

2.3 鈣化分布預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的單因素分析

浸潤(rùn)性病灶中，段樣分布的可疑鈣化病灶比例明顯高于非浸潤(rùn)性病灶（χ2=5.147，P=0.023）；段樣分布的可疑鈣化為浸潤(rùn)性病灶的預(yù)測(cè)因素（表2，圖2）。

表2 鈣化分布預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的單因素分析 n（%）

圖2 預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的鈣化分布特征

2.4 預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的多因素分析及預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，以構(gòu)建預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的模型。結(jié)果顯示無(wú)定形鈣化（OR=0.273，95% CI 0.135～0.553，P＜0.001）為非浸潤(rùn)性病灶的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；而細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化（OR=5.211，95% CI 1.819～14.931，P=0.002）為浸潤(rùn)性病灶的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（表3）。預(yù)測(cè)模型的AUC為0.759（95% CI 0.686～0.833）（圖3），Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)顯示該模型具有較好的擬合度（P=0.906）。

表3 多因素logistic回歸分析病灶浸潤(rùn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

圖3 回歸模型預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的ROC曲線(xiàn)

3 討 論

可疑形態(tài)鈣化在乳腺X線(xiàn)攝影中的重要意義在于發(fā)現(xiàn)可能為乳腺癌的病灶，然而由于在良惡性病灶內(nèi)均可見(jiàn)可疑鈣化，故其對(duì)于乳腺癌的診斷可能存在一定偏差［7］。此外，對(duì)于浸潤(rùn)性不同乳腺癌的治療方法也不盡相同：對(duì)于早期的非浸潤(rùn)性癌，特別是年輕患者，保乳手術(shù)可進(jìn)一步提高患者的生存時(shí)間；而對(duì)于浸潤(rùn)性癌則更可能需要行乳房切除術(shù)或乳腺癌根治術(shù)來(lái)保證療效［4，8］。為了使臨床醫(yī)師能通過(guò)乳腺X線(xiàn)攝影較準(zhǔn)確地判斷出病灶性質(zhì)并盡早地制訂手術(shù)方案，本研究基于乳腺X線(xiàn)攝影中鈣化的形態(tài)及分布，進(jìn)一步探索了能夠預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的鈣化特征。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化及段樣分布的可疑鈣化是浸潤(rùn)性病灶的預(yù)測(cè)因素，其中細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；而伴點(diǎn)狀/圓形鈣化的可疑鈣化及無(wú)定形鈣化是非浸潤(rùn)性病灶的預(yù)測(cè)因素，其中無(wú)定形鈣化是獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。本研究預(yù)測(cè)模型的AUC（0.759）及擬合優(yōu)度檢驗(yàn)（P＞0.05）也均證明了本預(yù)測(cè)模型的可靠性。

細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化提示鈣鹽廣泛沉積于乳腺導(dǎo)管腔內(nèi)，而段樣分布的可疑鈣化亦提示鈣化沉積于乳腺導(dǎo)管及其相應(yīng)的分支內(nèi)，往往預(yù)示高度惡性可能［9-10］。Rauch等［11］的研究表明，細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化更常見(jiàn)于容易發(fā)生壞死的浸潤(rùn)性病灶；而Avdan Aslan等［12］的研究亦證明，段樣分布的細(xì)線(xiàn)樣或細(xì)分枝狀鈣化與具有浸潤(rùn)性的組織病理學(xué)特征相關(guān)。上述學(xué)者的結(jié)論均與本研究結(jié)論相符，究其原因可能與浸潤(rùn)性癌中人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）高表達(dá)促成此類(lèi)鈣化形成有關(guān)［13］。

點(diǎn)狀/圓形鈣化往往見(jiàn)于良性病變，而伴點(diǎn)狀/圓形鈣化的可疑形態(tài)鈣化也較多見(jiàn)于導(dǎo)管原位癌，其原因可能與點(diǎn)狀/圓形鈣化的主要成分草酸鈣能抑制細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化及癌細(xì)胞的浸潤(rùn)有關(guān)［14-15］。在第5版BI-RADS中，無(wú)定形鈣化被歸為4B類(lèi)，故臨床上的無(wú)定形鈣化往往需要行切除活檢；但實(shí)際上無(wú)定形鈣化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV）僅為20%，且其中也以導(dǎo)管原位癌多見(jiàn)［6］。此外，Dinkel等［16］與Ross等［17］的研究也證明了點(diǎn)狀/圓形鈣化及無(wú)定形鈣化主要來(lái)源于良性病灶及導(dǎo)管原位癌的管腔內(nèi)分泌物。因此，對(duì)于伴點(diǎn)狀/圓形鈣化的可疑鈣化及無(wú)定形鈣化是否需要即刻行有創(chuàng)操作還有待進(jìn)一步探討。

粗糙不均質(zhì)、細(xì)小多形性鈣化以及區(qū)域性、簇狀、線(xiàn)樣分布的鈣化尚不能預(yù)測(cè)病灶的浸潤(rùn)性，這可能與其中部分可疑形態(tài)鈣化及鈣化分布的PPV相對(duì)較低有關(guān)；此外，粗糙不均質(zhì)鈣化及線(xiàn)樣分布鈣化的樣本量相對(duì)較少，也可能掩蓋此類(lèi)鈣化預(yù)測(cè)病灶浸潤(rùn)性的效能。

本研究的缺陷在于：① 臨床上對(duì)于導(dǎo)管原位癌及導(dǎo)管原位癌微浸潤(rùn)的處理方式往往相同，但本文為了研究鈣化特征能否預(yù)測(cè)病灶的浸潤(rùn)性，故將上述兩類(lèi)病灶分別歸為非浸潤(rùn)性及浸潤(rùn)性病灶，這可能會(huì)欠缺實(shí)際的臨床意義。② 部分鈣化形態(tài)及分布狀態(tài)的樣本量仍相對(duì)較少，且納入樣本的病理學(xué)類(lèi)型也相對(duì)較局限；其次納入樣本中并非每一類(lèi)可疑鈣化均伴有點(diǎn)狀/圓形鈣化，這可能會(huì)對(duì)結(jié)論的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定影響，故今后仍需要擴(kuò)大樣本量或進(jìn)行多中心研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究證實(shí)乳腺X線(xiàn)攝影可通過(guò)鈣化形態(tài)及分布狀態(tài)預(yù)測(cè)病灶的浸潤(rùn)性，這將為MRI檢查受限的患者提供便利，也有助于臨床醫(yī)師對(duì)不同性質(zhì)的病灶盡快采取相應(yīng)的干預(yù)或管理措施。