替吉奧同步放療序貫化療對胃癌根治術后患者血管內皮因子、免疫功能的影響

段叢迪 岳文彬

（河南省濮陽油田總醫院 濮陽 457100）

胃癌是因胃黏膜內皮細胞組織發生癌變導致的一種消化系統腫瘤，在我國惡性腫瘤中發病率較高，且據相關調查顯示，該病病死率位居惡性腫瘤第二位，已嚴重威脅人類生命健康[1]。至今臨床尚未明確胃癌具體發病機制，經流行病學調查指出，該病多與患者飲食習慣、生活環境、遺傳等因素存在一定關聯，缺乏特異性治療方案。臨床根據患者病情將其分為早期、中期、晚期，對于早中期尚未出現轉移的患者多采用胃癌根治術治療，可有效清除病灶，延長生命周期。由于胃部存在多個淋巴引流途徑，胃癌根治術后極易發生腹腔淋巴轉移，具有隱匿性強、位置深等特點，難以進行二次手術治療[2]。因此，在胃癌根治術后及時采取有效的方案防治具有重要意義。放療為胃癌根治術后常用的輔助治療方法，雖具有一定療效，但其治療安全性較低，容易引起多種毒副反應，大部分患者因無法耐受而中斷治療[3]。近年來，替吉奧同步放療序貫化療方案逐漸被臨床推廣應用，不僅能夠提升放療敏感度，還可減輕毒副反應，有助于發揮放療與化療的協同作用[4]。現臨床有關該方案對胃癌根治術后患者的血管內皮因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平及免疫功能影響的研究較少。鑒于此，本研究旨在分析替吉奧同步放療序貫化療對胃癌根治術后患者VEGF、MMP-9 及免疫功能的影響，以期為臨床防治提供參考。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月至2022 年12 月于濮陽市油田總醫院接受胃癌根治術治療的80 例患者，按照隨機數表法分為對照組（40 例）與觀察組（40 例）。對照組男、女分別22、18 例；年齡38～72歲，平均（54.12±3.25）歲；腫瘤分期：Ⅰ期6 例，Ⅱa期18 例，Ⅱb 期16 例；腫瘤分化程度：低15 例，中24 例，高1 例；體質量指數（BMI）：21～24 kg/m2，平均（22.46±1.02）kg/m2。觀察組男、女分別20、20 例；年齡37～73 歲，平均（54.36±3.14）歲；腫瘤分期：Ⅰ期5 例，Ⅱa 期20 例，Ⅱb 期15 例；腫瘤分化程度：低13 例，中26 例，高1 例；BMI：21～25 kg/m2，平均（22.36±1.09）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲濮陽市油田總醫院醫學倫理委員會批準（倫理字：20190012007 號）。

1.2 入選標準（1）納入標準：符合胃癌診斷標準[5]；經手術病理診斷確診為胃癌；卡氏功能（KPS）評分＞70 分；預計生存時間＞6 個月；患者自愿簽署知情同意書。（2）排除標準：近期服用免疫調節劑；不耐受放化療；合并其他惡性腫瘤；合并免疫缺陷性疾病；嚴重肝腎功能不全；精神異常。

1.3 治療方法 對照組予以單獨放療治療，告知患者CT 模擬定位前禁食禁飲4 h，定位前0.5 h 指導患者飲用500 ml 水+10 ml 碘化醇造影劑，便于小腸顯影。借助CT 檢查確定靶向區域時，呈仰臥位，隨后進行機械外照射治療，常規分割，周一至周五期間，1 次/d，2 Gy/次，放療劑量維持在46～53 Gy，同時確保脊髓接受劑量＜45 Gy。在此基礎上，觀察組予以替吉奧序貫化療治療，即在放療開始時口服替吉奧膠囊（注冊證號H20130811），40 mg/次，2 次/d，服用2 周后，停藥1 周，每3 周為一個治療周期，共治療2 個周期。

1.4 評價指標 （1）療效：參照實體瘤療效評價標準。所有可測量病灶完全消失，且持續時間＞4 周，視為完全緩解（CR）；各病灶最大徑乘積之和至少減少50%，且持續時間＞4 周，視為部分緩解（PR）；各病灶最大徑乘積之和減少未超過50%或增大未超過25%，且持續時間＞4 周，視為病情穩定期（SD）；各病灶最大徑乘積之和增大超出25%，有新的病灶出現，視為病情進展期（PD）。總有效率（RR）=CR 率+PR 率。（2）血清VEGF、MMP-9 與免疫功能：治療前與治療結束后，分別抽取兩組3 ml 空腹靜脈血，離心處理后取上層清液，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清VEGF、MMP-9、白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤細胞壞死因子-α（TNF-α）水平。（3）毒副反應：參照毒副反應分級標準，本研究將其分為Ⅰ～Ⅱ級與Ⅲ～Ⅳ級，以評估患者周圍神經毒性、胃腸道反應、血小板減少程度狀況，患者癥狀為暫時性胃腸道反應、周圍神經輕微異常、1×109/L≤血小板減少程度＜50×109/L 視為Ⅰ～Ⅱ級；患者癥狀為持續性胃腸道反應、周圍神經障礙、50×109/L≤血小板減少程度＜75×109/L 視為Ⅲ～Ⅳ級。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 軟件進行數據處理，血清VEGF、MMP-9 水平與免疫功能等計量資料以（）表示，用t檢驗；不良反應、療效等計數資料以%表示，用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 治療結束后，觀察組RR 率較對照組高（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組療效對比[例（%）]

2.2 血清VEGF、MMP-9 水平 兩組治療結束后血清VEGF、MMP-9 水平均較治療前低，且觀察組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清VEGF、MMP-9 水平對比（）

表2 兩組血清VEGF、MMP-9 水平對比（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.3 免疫功能 兩組治療結束后IL-4、IL-10 水平較治療前均高，TNF-α 水平較治療前均低，但觀察組IL-4、IL-10 水平低于對照組，TNF-α 水平高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能對比（ng/L，）

表3 兩組免疫功能對比（ng/L，）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

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2.4 毒副反應 治療期間，觀察組毒副反應發生率較對照組低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組毒副反應對比[例（%）]

3 討論

胃癌患者早期多無明顯臨床癥狀，隨著病情進展，可能會出現胃痛、貧血、消瘦、進食困難、胸骨后疼痛等癥狀，給患者生理與心理帶來極大痛苦。目前，胃癌根治術為臨床治療胃癌的常用手段，但因胃部特殊解剖結構，導致術后容易發生多種并發癥，以腹腔淋巴瘤轉移較為常見[6]。受多種因素影響，臨床采用手術治療腹腔淋巴瘤轉移難度較高，多在胃癌根治術后輔以放療、化療方式進行治療[7]。放療主要通過借助放射線治療，利用“輻射”能量，損傷機體癌癥細胞DNA，以達到治療目的，已被臨床廣泛應用于多種癌癥治療中，且具有良好的療效[8]。但放射治療存在毒副反應等嚴重弊端，同時可能會損傷白細胞，影響機體免疫功能。有研究指出，放療序貫化療有助于促進化療藥物充分發揮抗腫瘤作用，還可提升放療靈敏度，具有較好的協同作用[9]。因此，積極探尋有效的放療序貫化療方案具有重要意義。

替吉奧屬于一種復方制劑，包含吉美嘧啶、替加氟、奧替拉西鉀3 種成分，在治療大腸癌、乳腺癌等多種癌癥中廣泛用，可明顯抑制癌細胞增殖。有文獻指出，VEGF 與MMP-9 在評估癌癥病情及預測疾病預后中具有重要意義[10]。其中VEGF 還可稱為血管通透性因子，廣泛分布在心、脾、腦、肝等器官組織中，可誘導腫瘤血管新生，在癌細胞及癌旁組織中均表現為高水平。MMP-9 可參與到細胞外基質代謝中，當機體處于正常生理狀態下，MMP-9 以無活性酶原形式生存，當機體處于病理狀態下，MMP-9 會被迅速激活，從而降解彈力蛋白、凝膠、V 型等膠原，促進癌細胞突破基底膜，最終侵犯淋巴管與血管，發生轉移[11]。本研究結果顯示，治療結束后，觀察組RR率較對照組高，兩組治療結束后血清VEGF、MMP-9水平均較治療前低，且觀察組更低，表明替吉奧同步放療序貫化療可有效提高胃癌根治術療效，抑制VEGF、MMP-9 表達，利于改善疾病預后。分析其原因在于：替吉奧成分中替加氟可在體內代謝為5-氟尿嘧啶，具有較高的生物利用度，發揮抗腫瘤作用。吉美嘧啶有助于抑制氟尿嘧啶分解，使其濃度維持在高水平，提升抗腫瘤效果[12]。此外，有研究指出，替吉奧作用機制與氟尿嘧啶相似，但其具有更高的化療指數，尤其是晚期階段，抗腫瘤效果更好[13]。

腫瘤疾病發生及發展中，免疫功能在其進程中具有重要作用，IL-4、IL-10 均為Th2 細胞分泌的因子，對免疫應答具有明顯抑制作用，而TNF-α 為Th1 分泌，有助于加強免疫細胞應答[14]。本研究結果發現，兩組治療結束后IL-4、IL-10 水平較治療前均高，TNF-α 水平較治療前均低，但觀察組IL-4、IL-10水平低于對照組，TNF-α 水平高于對照組，提示胃癌根治術后應用替吉奧同步放療序貫化療有助于減輕對患者免疫功能的影響。究其原因可能與治療后大量腫瘤細胞死亡，進而減輕免疫抑制有關。此外，本研究觀察治療安全性發現，治療期間，觀察組毒副反應較對照組輕，表明該方案用藥安全性較好。加用替吉奧治療后，其成分中奧替拉西鉀具有保護胃黏膜、腸道黏膜作用，可有效減輕胃腸道反應，增加患者耐受度[15]。綜上所述，替吉奧同步放療序貫化療治應用于胃癌根治術后患者中療效確切，可有效降低VEGF、MMP-9 水平，減輕免疫細胞受損程度，具有較好的安全性。