PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱現(xiàn)狀及影響因素分析

馬寧 滕艷華 閻玲 候瑩鴿 闞中帆

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心 天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060）

2022 年，肺癌在中國(guó)的發(fā)病率位于惡性腫瘤的第1 位，病死率居全球首位[1]，晚期患者的5 年生存率更是僅有5.5%[2]。近年來，PD-1/PDL-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑因其毒性小，療效佳，在臨床廣為使用，使得部分患者實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期生存，為中國(guó)肺癌的治療開辟了新篇章，具有劃時(shí)代的意義[3-4]。有研究表明，衰弱與PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者在治療及康復(fù)過程中的多種健康問題相關(guān)，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量，出現(xiàn)免疫治療無(wú)效甚至死亡[5-6]。但目前缺乏對(duì)于PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱現(xiàn)狀的研究。因此，本研究調(diào)查了解PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱現(xiàn)狀，明確其影響因素，為臨床醫(yī)護(hù)人員提供PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱的干預(yù)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)現(xiàn)況調(diào)查研究樣本量計(jì)算公式:

查閱文獻(xiàn)未知目標(biāo)人群發(fā)病率，以老年癌癥患者衰弱發(fā)病率[7]為準(zhǔn)，P≈86%，Zα/2=1.96，容許誤差δ=0.05，n≈185，考慮10%的失訪率，最終n≈204。

便利選取2021 年5 月至2022 年2 月在天津市某三級(jí)甲等腫瘤專科醫(yī)院接受PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南2018 版》經(jīng)纖維支氣管鏡檢和病理學(xué)檢查診斷為肺癌；②完成首次PD-1/PDL-1 治療；③年齡≥18 歲；④意識(shí)清楚、具有良好的溝通和語(yǔ)言表達(dá)能力者；⑤簽署知情同意書，自愿參加本調(diào)查研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有精神疾病或相關(guān)病史者；②患有其他危重疾病的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具

①一般情況調(diào)查表：由研究者根據(jù)研究目的自行設(shè)計(jì)而成，包括一般資料[年齡、性別、文化程度、居住狀況、有無(wú)睡眠問題（患者自述有無(wú)早醒、易醒、失眠、入睡困難等）]和疾病相關(guān)資料（病程、臨床分期、肺癌分型、合并癥數(shù)量等）。

②微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)定法簡(jiǎn)版（short form mini nutritional assessment，MNA-SF）：由RUBENSTEIN 等[8]于2001 年在微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)定法（mini nutritional assessment，MNA）基礎(chǔ)上簡(jiǎn)化提出的，用于評(píng)定患者營(yíng)養(yǎng)狀況，包含身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、最近體質(zhì)量下降、急性疾病或應(yīng)激、臥床與否、癡呆或抑郁、食欲下降或進(jìn)食困難6 個(gè)條目，共14 分，＜11 分提示有營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，≥11 分提示營(yíng)養(yǎng)狀況良好，分值越高，表示營(yíng)養(yǎng)狀況越好。中文版MNA-SF 的敏感度為85.7%，準(zhǔn)確性為87.5%[9]。

③Barthel 指數(shù)（Barthel Index，BI）：用于測(cè)量患者的日常生活能力，包括進(jìn)食、床與輪椅轉(zhuǎn)移、個(gè)人衛(wèi)生、如廁、洗澡、步行、上下樓梯、穿衣、大便控制和小便控制10 項(xiàng)內(nèi)容，總分0～100 分。100 分為無(wú)需依賴，61～99 分為輕度依賴，41～60 分為中度依賴，≤40 分為重度依賴，分值越低，表示調(diào)查對(duì)象對(duì)外界依賴性越強(qiáng)；分值越高，表示調(diào)查對(duì)象日常生活能力越好。中文版BI 的Cronbach's α 系數(shù)＞0.92[10]。

④中文版格列寧根衰弱指標(biāo)量表（Groningen Frailty Indicator，GFI）：量表由STEVERINK 等[11]2001年編制，是一種自我報(bào)告式的綜合性衰弱評(píng)估量表。相瑋[12]進(jìn)行跨文化調(diào)適翻譯成中文版，包括軀體、認(rèn)知、心理、社會(huì)衰弱4 個(gè)維度15 個(gè)條目，每個(gè)條目記為“0”或“1”分，總分0～15 分，≥4 分即為衰弱，3 分為衰弱前期，＜3 分為無(wú)衰弱期，得分越高提示衰弱程度越重。該量表的Cronbach's α 系數(shù)為0.712[13]。

⑤癥狀測(cè)量量表：采用安德森癥狀評(píng)估量表中文版和修訂版肺癌模塊進(jìn)行評(píng)估。安德森癥狀評(píng)估量表（M.D.Anderson symptom inventory,MDASI）是CLEELAND 等[14]于2000 年研制的多癥狀自評(píng)量表,2004 年WANG 等[15]將其進(jìn)行漢化及信效度的檢驗(yàn)。修訂版肺癌模塊由臧瑜[16]修訂。MDASI 包括疼痛、疲乏、惡心、睡眠不安、苦惱、氣短、健忘、食欲下降、嗜睡、口干、悲傷、嘔吐、麻木13 個(gè)核心癥狀條目及13個(gè)核心癥狀條目對(duì)患者6 項(xiàng)日常生活的干擾程度。修訂版肺癌模塊包括咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、便秘、體質(zhì)量下降6 個(gè)癥狀條目。MDASI 和修訂版肺癌模塊結(jié)合而成的總量表Cronbach's α 系數(shù)為0.925，內(nèi)部一致性信度較好。

1.2.2 資料收集方法

由研究人員使用統(tǒng)一指導(dǎo)語(yǔ)解釋研究的目的和注意事項(xiàng)，征得研究對(duì)象的同意，進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)問卷填寫。無(wú)自行填寫能力的研究對(duì)象，由研究人員閱讀調(diào)查問卷的條目，以提問的方式獲取研究對(duì)象的答案并填寫。時(shí)間15～30 分鐘。回收問卷時(shí)檢查各條目是否有遺漏，如有及時(shí)返還補(bǔ)填。問卷回收后進(jìn)行編號(hào)，由2 名研究者將數(shù)據(jù)整理錄入Excel，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行雙人核對(duì)。本研究共發(fā)放問卷210 份，回收有效問卷190 份，有效回收率為90.5%。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、構(gòu)成比表示；采用卡方檢驗(yàn)、單因素方差分析和Lasso 回歸進(jìn)行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料

患者年齡33～86（64.06±8.52）歲，男153 例（80.5%），女37 例（19.5%）。其他資料見表1。

表1 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者的一般資料（n=190）

2.2 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱情況

190 例患者中，發(fā)生衰弱者57 例（30.0%），23例（12.1%）患者處于衰弱前期,未發(fā)生衰弱者110 例（57.9%）。本組患者的衰弱得分為0～9 分，平均為（2.49±0.19）分，各維度得分分別為軀體衰弱（1.36±0.56）分、認(rèn)知衰弱（0.25±0.04）、心理衰弱（0.80±0.17）分、社會(huì)衰弱（0.07±0.02）分。

2.3 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱的單因素分析

結(jié)果顯示，不同居住情況、睡眠問題、合并癥數(shù)量、Barthel 指數(shù)、營(yíng)養(yǎng)狀況以及癥狀分?jǐn)?shù)的患者衰弱程度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱的單因素分析

2.4 衰弱影響因素的回歸分析

將衰弱作為因變量，選取單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的自變量，包括居住情況、有睡眠問題、合并癥數(shù)量、Barthel 指數(shù)、營(yíng)養(yǎng)狀況、癥狀分?jǐn)?shù)及安德森癥狀（疼痛、疲乏、惡心、睡眠不安、苦惱、氣短、健忘、食欲下降、嗜睡、口干、悲傷、嘔吐、麻木、咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、便秘、體質(zhì)量下降）25 個(gè)變量，為防止過度擬合，解決嚴(yán)重共線性的問題，進(jìn)行Lasso 回歸。最終篩選出11 個(gè)變量。見表3。

表3 衰弱影響因素的回歸分析

3 討論

3.1 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發(fā)生現(xiàn)狀

國(guó)外研究顯示,癌癥患者衰弱發(fā)生率為6.0%～86.0%[17],本研究結(jié)果顯示，PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發(fā)生率為30%，衰弱前期發(fā)生率為12.1%，其發(fā)生率略低于陳菲菲等[18]（36.57%）和秦嵐等[19]（33.7%）的研究結(jié)果，高于WANG 等[20]對(duì)1 020 例接受一期化療前的60 歲以上的老年肺癌患者的調(diào)查結(jié)果（衰弱和衰弱前期的發(fā)生率為31.3%）。分析原因主要是由于研究對(duì)象的年齡、病種以及使用藥物的差異導(dǎo)致研究結(jié)果的不同。本研究中，調(diào)查對(duì)象在軀體、認(rèn)知、心理、社會(huì)各方面均存在不同程度的衰弱狀態(tài)，尤其在軀體和心理衰弱方面較為突出。有研究顯示，運(yùn)動(dòng)療法、營(yíng)養(yǎng)支持、藥物治療和心理支持，延續(xù)性護(hù)理以及個(gè)性化的健康教育等均可有效改善衰弱患者軀體活動(dòng)功能和心理狀態(tài)，延緩衰弱進(jìn)程[21-25]。提示醫(yī)護(hù)人員早期全面多維度評(píng)估患者衰弱情況，協(xié)助患者采取包括運(yùn)動(dòng)、營(yíng)養(yǎng)、藥物、心理支持、延續(xù)性護(hù)理的適當(dāng)有效的個(gè)性化護(hù)理方案積極應(yīng)對(duì)衰弱，鼓勵(lì)患者、給予及時(shí)的指導(dǎo)，重視對(duì)患者的健康教育，并及時(shí)給予反饋，從而不斷調(diào)整干預(yù)內(nèi)容，改善其衰弱的進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，延長(zhǎng)壽命[26]。

3.2 PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱的影響因素

3.2.1 Barthel 指數(shù)

本研究結(jié)果顯示，在其他變量不變的條件下，Barthel 指數(shù)越低，患者更易衰弱。與王琴等[27]研究結(jié)果一致，提示生活自理能力越差，患者病情相對(duì)較重，功能障礙越嚴(yán)重。本研究中生活自理能力下降的患者，主要表現(xiàn)在進(jìn)食能力下降，大小便失禁，活動(dòng)能力下降等方面，導(dǎo)致患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，軀體活動(dòng)不足，肌肉能力下降等，因此更容易導(dǎo)致衰弱的發(fā)生[28]。此外，生活自理能力下降的PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者，需要他人的照顧，并且活動(dòng)范圍有限，導(dǎo)致心理焦慮，加重衰弱。因此，臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)關(guān)注對(duì)生活自理能力低的PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者，了解患者的需求，幫助患者進(jìn)行功能鍛煉，提高患者的自理能力。

3.2.2 營(yíng)養(yǎng)狀況

本研究結(jié)果顯示，在其他變量不變的條件下，營(yíng)養(yǎng)分?jǐn)?shù)越低的患者更易發(fā)生衰弱，說明營(yíng)養(yǎng)不良的患者更易發(fā)生衰弱。這與一項(xiàng)針對(duì)腫瘤患者衰弱影響因素的meta 分析結(jié)果一致[29]。PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者，免疫藥物引起的消化道反應(yīng)，代謝紊亂以及攝入不足等原因，患者機(jī)體消耗增加，攝入減少，生理儲(chǔ)備下降，引起患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降導(dǎo)致免疫系統(tǒng)障礙，進(jìn)一步加重衰弱的發(fā)生。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)注重患者的營(yíng)養(yǎng)篩查，選擇合適的營(yíng)養(yǎng)篩查量表對(duì)患者進(jìn)行早期篩查，對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況進(jìn)行動(dòng)態(tài)的評(píng)估。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良的患者，聯(lián)合營(yíng)養(yǎng)師進(jìn)行早期的干預(yù)和健康教育，延緩患者衰弱的發(fā)生與發(fā)展。

3.2.3 睡眠問題

本研究結(jié)果顯示，有睡眠問題的患者更易衰弱。衰弱與睡眠狀況存在相關(guān)性[6,28]，這是由于長(zhǎng)期的睡眠問題導(dǎo)致患者精神不能集中，情緒低落，出現(xiàn)心血管問題等。因此，提示醫(yī)護(hù)人員應(yīng)關(guān)注患者的睡眠情況，及時(shí)給予藥物以及非藥物的指導(dǎo)，由心理治療師參與，教會(huì)患者心理放松療法等，改善苦惱、悲傷等情緒，提高睡眠質(zhì)量，改善患者衰弱情況。

3.2.4 合并癥數(shù)量

本研究顯示，合并癥數(shù)量越多的患者更易衰弱。既往研究顯示，共病、衰弱和失能具有較高的重疊性，對(duì)于患者來說，所患慢性疾病數(shù)量越多，衰弱的患病風(fēng)險(xiǎn)越高[30-31]，與本研究結(jié)果一致。主要由于PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者在患有多種疾病的情況下，需要服用多種藥物，增加藥物不良反應(yīng)和藥物間相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)多重疾病導(dǎo)致患者機(jī)體功能下降，因此導(dǎo)致患者衰弱加重。提示醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)當(dāng)關(guān)注合并疾病數(shù)量≥2 種的PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者，建立患者健康檔案，進(jìn)行藥物管理以及實(shí)行個(gè)體化的護(hù)理策略，延緩衰弱的發(fā)生。

3.2.5 癥狀分?jǐn)?shù)

本研究結(jié)果顯示，癥狀分?jǐn)?shù)越高的患者更易衰弱。在癥狀調(diào)查中，疲乏、苦惱、健忘、悲傷、便秘和體質(zhì)量下降是PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發(fā)生的影響因素，其中PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者發(fā)生率最高的癥狀為疲乏，發(fā)生率為75.3%，這與李琳[32]的研究結(jié)果一致。分析原因，一方面腫瘤細(xì)胞的異常生長(zhǎng)刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，釋放促炎性細(xì)胞因子，引發(fā)疲乏等癥狀，另一方面由于惡性腫瘤消耗及藥物副作用導(dǎo)致的貧血等也可加重患者的疲乏體驗(yàn)。因此，臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)當(dāng)對(duì)PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者的癥狀管理進(jìn)行關(guān)注，采用多維度健康教育的方法，開展延續(xù)性護(hù)理措施，延緩衰弱的發(fā)生與發(fā)展。

4 小結(jié)

PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發(fā)生率較高，應(yīng)關(guān)注自理能力差、營(yíng)養(yǎng)不良、有睡眠問題、合并癥數(shù)量≥2 種以及癥狀分?jǐn)?shù)高的患者，采取有針對(duì)性的干預(yù)措施來積極應(yīng)對(duì)，從而預(yù)防或延緩PD-1/PDL-1 治療的肺癌患者衰弱發(fā)生。